Azithromycine + Chloroquine : les dangers du protocole de Raoult

Aujourd’hui nous vous proposons la suite de notre analyse de l’essai conduit par Raoult, Gautret & al. sur la chloroquine – la première partie est ici. Nous vous présentons aujourd’hui les conséquences.

Consternés comme beaucoup par la lecture de cet essai clinique, nous avions décidé d’enquêter. Notre enquête nous a ainsi amenés à rédiger ces billets introductifs sur Didier Raoult :

1. Didier Raoult : Rebelle Anti-Système ou Mégalomane sans éthique ?
2. Ne vous laissez pas avoir par le compteur trompeur de Didier Raoult
3. Les mensonges de Didier Raoult pour promouvoir la chloroquine et faire oublier le reste

Cette série de billets porte à votre connaissance un certain nombre d’éléments qui méritent d’être connus du grand public. Et surtout, elle pose le contexte de ce que vous allez découvrir à présent.

Dans la première partie, nous avons découvert que l’essai était entaché de très graves problèmes méthodologiques, qui rendaient les résultats non interprétables.

Et que la presse avait néanmoins embrayé sans sourciller

Voici la suite de l’affaire.

Plan du billet :

• Rappel : La conclusion de l’essai Raoult

1. I. Le protocole de l’IHU
2. II. Rappel des problèmes de l’hydroxy-chloroquine
3. III. Le DANGER de l’association chloroquine + azithromycine
4. IV. La Déclaration officielle de l’essai Gautret / Raoult
5. V. (Pour information) L’avis des autorités médicales

Rappel : La conclusion de l’essai Raoult

Rappelons la phrase de conclusion de l’essai :

« Nous recommandons donc que les patients Covid-19 soient traités avec de l’hydroxy-chloroquine et de l’azithromycine pour guérir leur infection et limiter la transmission du virus à d’autres personnes afin de freiner la propagation du Covid-19 dans le monde. D’autres travaux sont également nécessaires pour déterminer si ces composés pourraient être utiles comme chimio-prophylaxie pour empêcher la transmission du virus. »

Non seulement, à partir d’un essai non conclusif sur 26 personnes (dont 5 échecs graves) hospitalisées, l’équipe appelle à traiter tous les patients à la chloroquine, mais en plus, elle suggère de l’administrer aussi à des bien portants, non contaminés.

Une telle attitude a d’ailleurs fait se demander à certains observateurs si on avait affaire à des chercheurs d’un Institut public, ou bien plutôt à des lobbyistes de Sanofi pour promouvoir leur médicament…

Et la suite ne leur a pas vraiment donné tort…

I. Le protocole de l’IHU

Le 22 mars, l’IHU a publié ce communiqué de presse :

Marseille, le 22 mars 2020

Épidémie à coronavirus Covid-19

Dans le contexte actuel de la propagation de l’épidémie à coronavirus Covid-19 sur le territoire français et dans le monde.
Conformément au serment d’Hippocrate que nous avons prêté, nous obéissons à notre devoir de médecin. Nous faisons bénéficier à nos patients de la meilleure prise en charge pour le diagnostic et le traitement d’une maladie. Nous respectons les règles de l’art et les données les plus récemment acquises de la science médicale.

Nous avons décidé :
· Pour les tous les malades fébriles qui viennent nous consulter, de pratiquer les tests pour le diagnostic d’infection à Covid 19 ;
· Pour tous les patients infectés, dont un grand nombre peu symptomatiques ont des lésions pulmonaires au scanner, de proposer au plus tôt de la maladie, dès le diagnostic :
– un traitement par l’association hydroxychloroquine (200 mg x 3 par jour pour 10 jours) + Azithromycine (500 mg le 1^er jour puis 250 mg par jour pour 5 jours de plus), dans le cadre des précautions d’usage de cette association (avec notamment un électrocardiogramme à J0 et J2), et hors AMM. Dans les cas de pneumonie sévère, un antibiotique à large spectre est également associé.

Nous pensons qu’il n’est pas moral que cette association ne soit pas inclue systématiquement dans les essais thérapeutiques concernant le traitement de l’infection à Covid-19 en France.

Pr Philippe Brouqui, Pr Jean-Christophe Lagier, Pr Matthieu Million, Pr Philippe Parola, Pr Didier Raoult, Dr Marie Hocquart

.

Comme nous l’avons vu, à ce jour, les « règles de l’art et les données les plus récemment acquises » ne recommandent nullement de traiter tous les malades avec de la chloroquine… (voir ce billet)

Or, comme nous allons le montrer, cette décision de l’IHU ne respectait pas les consignes des autorités médicales, et, plus problématique, était surtout dangereuse…

II. Rappel des problèmes de l’hydroxy-chloroquine

Nous avons déjà présenté l’hydroxy-chloroquine et ses problèmes dans ce billet.

Comme à l’évidence, les commentateurs qui critiquent ne l’ont pas lu, je remets 3 points importants :

OUI, on connait la chloroquine depuis 80 ans. Et donc ses effets secondaires – qui avaient conduit le laboratoire à ne pas la mettre sur le marché dans un premier temps

NON, on ne connaît pas ses effets secondaires en cas de Covid. Les effets secondaires d’un médicament sont connus uniquement dans le cadre de sa prescription dans le cadre de son autorisation de mise sur le marché. Donc on connait les effets de la chloroquine en cas de malaria ou de lupus ; pas en cas de Covid. Autre exemple : on connait assez bien maintenant les effets secondaires du Viagra (dont accident vasculaire cérébral, crise cardiaque, et mort subite, quand même…). Maintenant, on se rend bien compte qu’on ne peut se baser dessus pour dire qu’il n’y a pas de problème à en donner à une femme enceinte ou à un nourrisson pour prévenir le Covid – on n’a aucune idée du types d’effets secondaires qui pourraient survenir…

NON, on ne connaît même pas son effet principal en cas de Covid – et c’est le plus dramatique. Le raisonnement tenu par les « partisans » de la chloroquine s’appliquerait à l’identique sur le chikungunya. Pourtant, des essais cliniques de qualité ont montré que, alors qu’elle attaque le chikungunya en éprouvette, la chloroquine l’aide à se développer quand elle est administrée chez l’homme (source)… RIEN ne dit que la chloroquine n’accélère pas les infections au Covid-19, comme elle le fait pour le chikungunya, mais aussi la grippe ou le sida ; peut être que oui, peut être que non, d’où le besoin de faire des essais de qualités. « Je ne sais pas, moi, si ce traitement est efficace ou s’il va aggraver. » [Professeur Gilbert Deray] Ainsi, ce n’est pas un problème de « débat éthique » en période de guerre, ou de vouloir des « bouées homologuées » pour quelqu’un qui se noie ; c’est simplement, qu’à ce jour, vous ne savez pas si vous allez lancer au type qui se noie une « bouée non homologuée », ou un parpaing de 15 kilos…

Enfin, comme le dit Raoult, « Il n’empêche que c’est les Chinois qui font la science actuellement pour les virus. » (source)

Or la Chine refuse désormais d’administrer la Chloroquine aux plus de 65 ans dans ses recommandations officielles (il y 5 médicaments recommandés dans le point 2.4 sur les traitements – source : eng / cn) :

C’est dommage, car la tranche d’âge des plus de 65 ans représente par exemple 90 % des décès en Italie…

III. Le DANGER de l’association chloroquine + azithromycine

• 3-1 Le virus SRAS-2 du Covid-19 s’attaque aux poumons… mais aussi au cœur
• 3-2 Le syndrome cardiaque du QT Long
• 3-3 L’azithromycine peut provoquer des troubles du rythme du cœur
• 3-4 La chloroquine peut provoquer des torsades de pointe
• 3-5 Alors chloroquine + azithromycine, c’est hautement déconseillé !
• 3-6 L’avis de la pharmacovigilance
• 3-7 L’essai QT de Chorin et al.
• 3-8 La première réponse de l’IHU MI
• 3-9 La deuxième réponse de l’IHU MI
• 3-10 Le Bilan provisoire

3-1 Le virus SRAS-2 du Covid-19 s’attaque aux poumons… mais aussi au cœur

Si on savait que le Covid-19 pouvait provoquer de graves infections respiratoires pouvant entraîner des lésions pulmonaires et la mort dans le pire des cas, on en savait moins sur ses effets sur le système cardiovasculaire.

Or, parmi les patients hospitalisés en raison du Covid-19, il n’est pas rare que certains aient subi des dommages cardiologiques. C’est ce qu’a démontré une étude réalisée du 20 janvier au 10 février à Wuhan et publiée dans la revue JAMA Cardiology (en anglais). Sur les 416 patients étudiés, 82 souffraient de lésions cardiaques, soit un malade sur cinq. Sans qu’une relation de cause à effet ne soit établie, les auteurs constatent que les patients présentant une lésion cardiaque ont une mortalité bien plus élevée que ceux sans lésion cardiaque (42 sur 82, soit plus de la moitié, contre 15 sur 334 soit moins de 5%). (source)

Dans une étude ayant colligé 138 cas d’infection au COVID-19 dans la région de Wuhan en Chine, 64 patients (46.4 %) avaient au moins une comorbidité essentiellement cardio ou cérébrovasculaire, l’HTA était présente chez 31.2 % des sujets, le diabète chez 10.1 % des sujets et une infection cardiovasculaire concernant 14.5 % des patients (2). Il faut noter que cette proportion est plus élevée dans les formes d’affection virale au SARS-CoV-2 les plus sévères, avec une prévalence de 50.3 % pour l’HTA, 22.2 % pour le diabète et 25 % pour la maladie cardiaque, 16.7 % pour la maladie cérébrovasculaire. (source)

À Brescia, en Italie, il y a une augmentation spectaculaire du nombre d’événements vasculaires, d’accidents vasculaires cérébraux et de thromboses, qui est probablement due au virus, explique le neurologue Alessandro Pezzini. (source)

D’après une étude parue le 27 mars dans la revue JAMA Cardiology, le virus peut avoir des conséquences fatales pour les personnes souffrant de maladies cardiovasculaires sous-jacentes (artériosclérose, artérite, angine de poitrine, thrombose, insuffisance cardiaque, troubles du rythme cardiaque, infarctus). Selon un bulletin clinique publié par l’American College of Cardiology, le taux de létalité du Covid-19 chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires était de 10,5 %. (source)

Plus inquiétant encore : il pourrait même provoquer des lésions cardiaques chez les patients qui ne souffraient d’aucun problème a posteriori. “Les leçons des précédentes épidémies de coronavirus et de grippe suggèrent que les infections virales peuvent déclencher des syndromes coronariens aigus, des arythmies ou des insuffisances cardiaques […] Aussi, il est probable que même en l’absence de maladie cardiaque antérieure, le muscle cardiaque peut être affecté par une maladie à coronavirus, commente Mohammad Madjid, auteur principal de la nouvelle étude et professeur adjoint de cardiologie à la McGovern Medical School du Centre des sciences de la santé de l’université du Texas à Houston (UTHealth, États-Unis).

Globalement, une lésion du muscle cardiaque peut survenir chez tout patient, qu’il soit atteint ou non d’une maladie cardiaque, mais le risque est plus élevé chez ceux qui sont déjà atteints d’une maladie cardiaque”, développe-t-il. “Il est raisonnable de s’attendre à ce que des complications cardiovasculaires importantes liées à la Covid-19 se produisent chez les patients présentant des symptômes graves en raison de la forte réponse inflammatoire associée à cette maladie”, poursuit Mohammad Madjid dans le magazine Healthline. Comme le note la revue américaine Kaiser Health News, il est encore difficile de savoir si les dommages cardiaques constatés sont causés directement par le virus, ou bien par la réaction du corps à l’infection. (source)

3-2 Le syndrome cardiaque du QT Long

Pour bien comprendre la suite, il nous faut vous présenter une pathologie particulière du cœur.

Le cœur bat de façon cyclique, se contractant et se relâchant régulièrement. La phase du cycle pendant laquelle le myocarde se contracte (en éjectant le sang) est appelée systole, celle pendant laquelle il se relâche (en se remplissant de sang), diastole.

Le muscle cardiaque se contracte en raison d’une activité électrique que l’on mesure sur un electro-cardiogramme. On distingue différents points caractéristiques (voir ici pour plus d’informations, et là) :

L’électrocardiogramme normal chez l’homme. P : contraction des oreillettes ; QRS : contraction des ventricules ; T : relaxation des ventricules. Intervalle PQ : temps de conduction atrioventriculaire ; intervalle QT : durée de la contraction des ventricules. B1 et B2 correspondent au temps où l’on peut entendre les bruits du cœur à l’auscultation.

L’intervalle QT est une des données électriques de l’électrocardiogramme, il correspond à la durée électrique de la contraction des ventricules cardiaque (systole ventriculaire), c’est-à-dire au temps nécessaire au signal électrique pour circuler dans les ventricules du cœur, entre le moment où il se contracte et celui où il se relâche.

Le syndrome du QT long est une maladie du cœur. Le QT dure normalement 440 millisecondes. L’intervalle QT est considéré comme prolongé lorsqu’il est supérieur à 450 ms chez l’homme et 460 ms chez la femme – d’où le terme de « QT long« . Le cœur des patients concernés ne présente pas de problème anatomique, ni mécanique. Il s’agit d’un dysfonctionnement électrique, provoquant parfois une surchauffe du système, un emballement en quelque sorte. (voir ici pour plus de détails)

Le problème de cette accélération anormale du rythme cardiaque (appelée arythmie ventriculaire) causée par ce QT long, est qu’elle peut dégénérer en un phénomène gravissime de torsades de pointe, au cours duquel le cœur bat très vite, jusqu’à 250 pulsations par minute, ce qu’il fait qu’il n’a plus de temps de se remplir ; la pompe cardiaque bat alors dans le vide et risque de s’arrêter. (pour plus d’informations, voir ici, là et là) Le risque de Torsades de Pointes est considéré comme étant significatif lorsque le QT dure plus de 500 ms.

Le risque principal des torsades de pointe est la dégénérescence en une fibrillation ventriculaire, qui correspond à la contraction rapide, désorganisée et inefficace des ventricules cardiaques. Le cœur ne bat plus comme d’habitude, il ne pompe plus, il tremble. La perte de conscience est généralement immédiate.

Sans intervention médicale spécialisée, la mort survient en quelques minutes si aucun traitement n’est administré. C’est une cause, sinon la principale cause, d’arrêt cardiaque et de mort subite.

3-3 L’azithromycine peut provoquer des troubles du rythme du cœur

Comme on l’a vu dans le précédent article, Didier Raoult ne se contente pas de copier les Chinois (et encore, vu qu’il a remplacé la chloroquine par de l’hydroxy-chloroquine) ; il a rajouté un antibiotique, l’azithromycine, cette association est appelée par beaucoup de ses adeptes « le protocole Raoult »

L’azithromycine est le principal antibiotique macrolide (capables de diffuser dans les tissus, voire à l’intérieur des cellules) du groupe des azalides. L’azithromycine est dérivée de l’érythromycine par addition d’un atome d’azote. Elle est utilisée pour le traitement des infections bactériennes des voies respiratoires, de celles des tissus mous et des infections génito-urinaires. Elle a été découverte en 1980 par Pliva et approuvée pour un usage médical en 1988.

Voici ce qui figure dans la notice de l’azithromycine (source) :

Ce médicament, seul, peut déjà provoquer de graves troubles du rythme cardiaque, d’où cet avertissement :

Mais c’est bien pire en association, d’où ce besoin d’alerter le médecin en cas de traitement avec un autre « médicament pouvant provoquer des torsades de pointes » :

Et justement…

3-4 La chloroquine peut provoquer des torsades de pointe

Voici ce qui figure dans la notice de l’hydroxy-chloroquine (source) :

L’hydroxy-chloroquine peut donc allonger l’intervalle QT. Il est donc formellement déconseillé de l’associer avec un autre médicament qui allonge l’intervalle QT, comme « certains anti-infectieux »…

3-5 Alors chloroquine + azithromycine, c’est hautement déconseillé !

Voici donc un résumé de la liste des médicaments qui peuvent causer des torsades de pointe :

La chloroquine peut donc allonger l’intervalle QT et provoquer des torsades de pointe, et l’azithromycine peut prolonger l’intervalle QT.

Il est donc dangereux pour le cœur d’associer les deux, et a fortiori chez des malades affaiblis qui souffrent du Covid-19, qui peut s’attaquer au cœur…

Comme Didier Raoult dit que « les Chinois font la science actuellement pour les virus« , il suffit en effet de lire le point 2.5 de leurs recommandations officielles (source : eng / cn) :

« Traitement (des malades du Covid-19) avec des antibiotiques : il faut éviter l’utilisation aveugle ou inappropriée d’antibiotiques, an particulier en association avec des antibiotiques « à large spectre« . »

Et justement, l’azithromycine est un antibiotique à large spectre (il cible différentes bactéries – source) :

Bref :

3-6 L’avis de la pharmacovigilance

La pharmacovigilance est l’activité consistant à enregistrer et évaluer les effets secondaires résultant de l’utilisation des médicaments.

En effet, le faible nombre de patients inclus dans les essais cliniques avant la commercialisation du médicament ne permet pas de détecter les effets indésirables qui surviennent rarement. C’est pourquoi il est nécessaire de disposer d’un système de pharmacovigilance afin d’assurer la surveillance des médicaments sur un plus grand nombre de patients une fois le médicament commercialisé.

En France, les Centres Régionaux de Pharmacovigilance constituent un réseau légal de « pharmacosurveillance » dont les objectifs sont d’être une structure d’appui aux prescripteurs, d’alerter les autorités de santé, d’améliorer la qualité de la prise en charge médicamenteuse et de protéger les patients.

Elles ont émis un avis le 22 mars concernant la Chloroquine (à lire ici ; pdf) dont voici quelques extraits :

« L’hydroxychloroquine est une molécule dérivée de la chloroquine par hydroxylation. Leur structure étant chimiquement proche, elles présentent des propriétés communes. Cependant, l’hydroxychloroquine ne possède pas d’indication dans le traitement du paludisme en France mais est utilisée depuis de nombreuses années dans le traitement de certaines pathologies auto-immunes. […]

La chloroquine, l’hydroxychloroquine (mais aussi l’azithromycine et le lopinavir, à un moindre degré) bloquent les canaux potassiques hERG. Les patients recevant concomitamment ces traitements sont exposés à des prolongations possibles de l’intervalle QT […] La toxicité cardiaque de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine est dose-dépendante et des cas d’arythmies graves ont été rapportés lors de surdosage mais aussi à dose thérapeutique. […]

Si une telle association est prescrite, elle nécessite une surveillance étroite clinique et de l’ECG. L’association de chloroquine ou d’hydroxychloroquine avec l’azithromycine est susceptible d’augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QT et d’exposer les patients à des troubles du rythme ventriculaire tels que torsades de pointes. […]

L’allongement du QTc peut être associé à la survenue d’arythmies ventriculaires polymorphes à type de torsades de pointes. Ce risque […] est majoré par l’hypokaliémie et par l’association de plusieurs médicaments allongeant le QTc, facteurs de risque souvent présents chez les patients infectés par le SARS-CoV-2. […]

Au total, en l’état des connaissances actuelles, considérant les risques encourus pour des bénéfices cliniques inconnus, l’hydroxychloroquine et la chloroquine ne doivent pas être utilisées dans la prise en charge des infections à coronavirus SARS-CoV-2, en dehors d’essais cliniques ou de prises en charge spécialisées. »

Et donc, en effet, les autorités spécialisées dans la sécurité des patients déconseillent une large utilisation de ce traitement, car il ferait courir des risques importants à des personnes primo, qui n’auraient qu’une faible probabilité d’avoir de graves problèmes liés au Covid-19, et, secundo, il n’existe même pas de preuve de bénéfices cliniques importants – sachant qu’on n’est même pas sûr qu’il n’y a pas plus d’effets négatifs que positifs sur le Covid.

3-7 L’essai QT de Chorin et al.

Au vu du danger du « Protocole Raoult », des chercheurs américains en cardiologie ont procédé à un essai pour mesurer l’impact de l’association Hydroxy-chloroquine/Azithromycine chez une cohorte de malades hospitalisés pour Covid-19 (63 ans d’âge moyen) :

The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin (lien ; article entier en pdf)

Et les résultats sont inquiétants. Rappelons que le QT normal est en moyenne de 440 ms, et qu’il est considéré comme dangereux au-delà de 500 ms.

Vous voyez ici, jour par jour de traitement (horizontalement, du 1^er au 9^e) l’évolution de l’intervalle QT de chaque personne mesurée (points bleus), par rapport à la mesure la veille du traitement (Day 0) ; la valeur 0 correspond à une moyenne de pratiquement 440 ms. Sont représentées en noir la moyenne (la grande barre noire au milieu) et l’écart-type (les petites barres noires au bord)

On voit donc que l’association des deux médicaments à un impact sur l’intervalle QT de pratiquement tous les patients ! En voici une synthèse plus digeste :

On constate ainsi que l’association Hydroxy-chloroquine/Azithromycine a eu l’impact suivant sur l’intervalle QT :

• dans 15 % des cas, il a baissé le QT. Ce n’est pas très dangereux, mais on voit cependant que chez 2 patients l’accélération est très marquée (il existe aussi un syndrome du QT court)
• dans 29 % des cas, le ralentissement du QT est limité, moins de 20 %
• dans 26 % des cas, il est de 20 à 40 ms ;
• dans 18 % des cas, il est de 40 à 60 ms (donc le QT est ralenti de 10 %) ;
• dans 12 % des cas, il est de plus de 60 ms.

Comme on le voit, l’effet est fréquent, et puissant, sur le cœur. L’intervalle QT, en moyenne, est passé de 435 ± 24 ms à une valeur maximale de 463 ± 32 ms.

L’information importante est celle en rouge : chez 11 % des malades, l’association des médicaments a fait dépasser les 500 ms au QT, qui est la zone dangereuse.

Le pic a été atteint au jour 3,6 (± 1,6 jour), ce qui est élevé. C’est probablement même un minimum, car les effectifs suivis sont faibles à partir de ce jour-là, et donc moins significatifs. Le patients les plus atteints ont probablement été sortis au fur et à mesure.

Plus ennuyeux, la valeur du QT de base, ou le fait d’avoir déjà un QT> 460 ms n’est pas prédictif de l’allongement du QT dû au traitement. En revanche, le développement d’une insuffisance rénale aiguë (assez fréquente dans les cas sévères de Covid-19) était significativement prédictif d’une prolongation sévère du QT.

Ces cardiologues américains terminent en indiquant : « Nous recommandons que le QT soit suivi de façon répétée chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2 traités par HY/AZ » – c’est-à-dire qu’il ne faut pas les laisser sans surveillance. Rappelons que les Chinois ont indiqué, pour leur part, qu’il ne fallait de facto PAS traiter avec le couple Hydroxy-chloroquine + Azithromycine. Voyons ce qu’ont dit ceux de l’IHU.

3-8 La première réponse de l’IHU MI

Il y a eu deux réponses de l’IHU.

La première a été caractéristique de la dérive de cette institution, comme on le voit ici (source) :

qui renvoie à ce monument de qualité universitaire (source – archive) :

Rappelons que tout ceci fonctionne essentiellement avec des fonds publics

Et c’est tout, il n’y pas de texte pour expliquer « la crise de nerfs », juste la pièce jointe. Qui est un article de 2011 (sic.), qui parle l’effet de l’association des 2 substances, mais pour des femmes enceintes, en prévention de la malaria en Afrique (source – archive) :

Le traitement ne durant que… 3 jours (c’est l’IHU qui a surligné dans l’article) !

Rappelons que dans son essai, Raoult a prévu un traitement des patients durant 10 jours.

Mais poursuivons – cela vous informera sur l’état de la science pharmacologique. L’étude (qui est en fait une synthèse d’autres) dit principalement que ces médicaments ne sont apparemment pas toxiques pour le fœtus. Il ne parlent du problème cardiaque qu’ici :

« L’évaluation de l’alternance électrique chez un cobaye anesthésié a montré qu’il n’y a pas de risque supplémentaire d’arythmie lorsque l’azithromycine et la chloroquine sont utilisées en association ; l’azithromycine peut même être légèrement protectrice du risque arythmogène lorsqu’elle est administrée avec de la chloroquine. »

Nous avons donc un autre monument scientifique, où des non-cardiologues expliquent tranquillement qu’une expérience sur un COBAYE (l’animal donc), a montré qu’il n’y a pas de souci, et que c’est peut être même un peu protecteur ! Alors que la simple notice des médicaments dit le contraire !

Mais comme je vous l’ai déjà dit, je lis souvent des articles de ce style, c’est souvent plein de choses comme ça.

Pour terminer, nous allons juste dire un bref mot des références 115, 116 et 117 de l’image précédente, dans la partie non-surlignée.

La référence 117 est étonnante, car si elle indique que la chloroquine augmente l’intervalle QT, elle est censée appuyer l’étrange affirmation de l’auteur disant que l’azithromycine n’augmenterait pas le QT – alors que c’est pourtant marqué dans la notice !

L’article de 2004 (sic.) est ici. Mais ne vous embêtez pas à le lire, le mot « azithromycine » n’y figure pas – normal, c’est un article dont le titre dit bien qu’il traité d’antipaludéens, pas d’antibiotiques… Mais dommage, on ne saura jamais d’où les auteurs tiraient leur ânerie.

La référence 116 est intéressante, car elle parle de l’action de la chloroquine. Mais :

Comme c’est un article qui parle de son action sur les chiens anesthésiés, nous allons en rester là… Mais si, par manque de chance colossal, votre chien ou votre hamster attrapait le Covid-19, la chloroquine peut être une solution sans danger (suivant l’état des connaissances hors Covid-19 en 2006 donc).

La référence 115 indique qu’il n’y aurait pas d’effet néfaste dans l’association chloroquine et azithromycine (alors que c’est marqué dans la notice !). Creusons rapidement :

C’est donc même dans le titre de l’article (de 2006). L’article est là. Il parle aussi d’un traitement de 3 jours, et ne note pas d’interaction clinique notable entre les 2 médicaments :

Pourtant, on lit ceci dans l’article (page 3), et on se frotte les yeux :

« Aucune anomalie significative n’a été notée […] au niveau des électrocardiogrammes. Cependant, il a été noté une augmentation de l’intervalle QT […] dès le jour 1, qui a été maximal au jour 3 (donc au dernier) avec une augmentation de 13,7 ± 7,4 ms pour la chloroquine seule, et 19,9 ± 16,3 en association les deux ».

Ainsi, dans ce papier titré « Pas d’interaction entre les 2 médicaments », on voit qu’ils influent gravement le rythme cardiaque (on obtient pratiquement les mêmes résultats que dans la récente étude américaine), et qu’il y a probablement renforcement de l’action délétère de la chloroquine par l’antibiotique – comme indiqué dans la notice !

On se demande donc comment des scientifiques peuvent écrire des choses pareilles dans un article. Puis on regarde qui sont les auteurs :

Et on voit qu’ils travaillent pour le laboratoire Pfizer, distributeur exclusif en Europe et aux États-Unis de l’Azithromycine entre 1988 et 2005 :

Et donc… on arrête de se poser des questions…

Ce détour avait donc simplement pour but de vous montrer le manque cruel de qualité de beaucoup de papiers scientifiques, et le rôle des laboratoires. Raison pour laquelle nous défendons l’idée d’avoir de larges évaluations publiques des médicaments.

D’habitude, la recherche publique est de meilleure qualité. Cependant, ceux de Raoult pulvérisent les records – mais nous y reviendrons.

3-9 La deuxième réponse de l’IHU MI

Finalement, l’IHU a dû répondre un peu mieux qu’avec des accusations de « crise de nerfs ».

Et c’est un cardiologue qui s’y est collé le 1^er avril, le docteur Jean-Claude Deharo, chef de service à la Timone (source), qui a écrit ceci :

« L’association d’hydroxychloroquine et d’azithromycine est proposée dans le traitement du COVID-19. Dans la mesure où cette association pourrait conduire à des allongements de l’intervalle QT et donc à des torsades de pointes (arythmie ventriculaire maligne), il a été décidé à la demande de l’équipe du Professeur Raoult de mettre en place dans l’urgence une procédure pragmatique de sécurisation de cette prescription.

Nous avons pratiqué de façon systématique un électrocardiogramme à tout patient COVID-19 candidat au traitement et, en cas de prescription, nous avons répété l’électrocardiogramme après deux jours de traitement.

À ce jour, les patients concernés étaient tous les patients consécutifs traités pour COVID-19 par l’équipe du Professeur Raoult, soit en ambulatoire soit en hospitalisation conventionnelle.

L’intervalle QT a été mesuré sur le premier électrocardiogramme et corrigé selon la formule de Bazett

Les recommandations étaient les suivantes :

* Autorisation de prescription si le QT corrigé était inférieur à 460 ms
* Discussion au cas par cas du bénéfice-risque en cas de QT corrigé 460 ms et 500 ms
* Contre-indication en cas de QT corrigé supérieur ou égal à 500 ms.
* Indépendamment de la valeur du QT corrigé, une liste de médicaments pouvant allonger l’intervalle QT était fournie aux prescripteurs afin d’éviter toute co-médication avec l’un de ces médicaments.
* Par ailleurs, en cas de doute, il était recommandé de contrôler la kaliémie du patient.
* Enfin une « hot-line » était mise en place entre infectiologues et cardiologues pour traiter les problèmes au plus vite

Actuellement, sur un nombre conséquent d’électrocardiogrammes avant prescription (plus de 500), le traitement n’a été contre-indiqué que dans des cas exceptionnels. Le traitement n’a été ensuite arrêté pour raison cardio-vasculaire qu’encore plus exceptionnellement.

Le suivi strict des patients par l’équipe du Pr Raoult n’a pas révélé d’événement clinique significatif.

Ces observations préliminaires sont de nature à rassurer les prescripteurs sur la sécurité d’utilisation de cette association médicamenteuse dans le contexte épidémique menaçant que nous connaissons. »

Service de cardiologie, Pr Deharo
Hôpital La Timone, AP-HM

Là-encore, c’est très étonnant. Ces médecins de l’IHU ne suivent aucune recommandation nationale ou régionale quant au Covid-19 ; ils ne suivent pas cardiologiquement les patients après J+2 (alors que le maximum de QT peut survenir au moins au jour 5) , et ils finissent par dire qu’il n’y a pas de risque, ce qui est clairement faux.

3-10 Le Bilan provisoire

Le Monde vient de publier cet édifiant bilan : déjà 54 accidents cardiaques et 4 morts de l’Hydroxy-chloroquine, en 2 semaines (source) :

L’hydroxychloroquine (Plaquenil), seule ou associée à l’antibiotique azithromycine, n’a toujours pas démontré son efficacité chez des patients atteints du Covid-19, mais les signaux de pharmacovigilance s’accumulent.

Depuis le 27 mars, cinquante-quatre cas de troubles cardiaques dont sept morts soudaines ou inexpliquées (trois de ces personnes ont pu être sauvées par choc électrique) relatifs à ces médicaments ont été analysés […] Le nombre total de personnes qui ont reçu ce traitement en France n’est pas connu avec précision. A elle seule, l’équipe du professeur Didier Raoult (Institut hospitalo-universitaire de Marseille) a traité plus de mille patients.

« Les cas signalés au réseau des trente et un CRPV du territoire concernent des patients hospitalisés, âgés de 34 à 88 ans », indique le professeur Milou-Daniel Drici, responsable du CRPV de Nice. Le pharmacologue et cardiologue souligne d’emblée qu’il ne s’agit probablement que de la partie émergée de l’iceberg, 95 % des effets indésirables des médicaments n’étant en moyenne pas déclarés au système de pharmacovigilance. […]

« Les TDP sont un trouble du rythme extrêmement rare et pratiquement toujours dû à un médicament, précise le professeur Drici. Quand il s’agit de molécules comme des anticancéreux, cette possibilité d’effet indésirable doit être mentionnée sur la notice, mais le rapport bénéfice/risque reste positif. Dans le cas de l’hydroxychloroquine, le bénéfice n’est pas prouvé et le risque est avéré. La prescription ne devrait pas se faire en dehors d’essais cliniques. »

« Sur la période 1975-avril 2020, soit quarante-cinq ans, 393 cas d’arythmies cardiaques tous azimuts, relatives à l’hydroxychloroquine ont été enregistrés au niveau mondial, dans la base de données Vigibase, et aucun cas de mort subite , indique le professeur Drici. [Ndr. Jusqu’à présent] En France, entre deux et trois cas sont déclarés par an avec l’hydroxychloroquine, et en moyenne un avec l’azithromycine ». […]

Le spectre d’un accident cardiaque est l’une des raisons pour lesquelles les autorités de santé ont réservé le traitement hydroxychloroquine et azithromycine aux patients hospitalisés, souligne le professeur Christian Funck-Brentano (chef du service de pharmacologie médicale de La Pitié-Salpêtrière, AP-HP).

« Aujourd’hui, même chez certains médecins, c’est comme si l’hydroxychloroquine était déjà une panacée et les risques tout à fait secondaires, alors que la situation est parfaitement inverse, regrette le professeur Drici. Il faut garder son sang-froid et ne pas oublier le principe d’Hippocrate dans son traité Epidémies [410 avant J.-C.] : primum non nocere, d’abord ne pas nuire. »

Mais il est triste que des faits aussi simples n’aient pas été clairement rappelés avec force par un corps médical sou pour protéger leur science. À l’étranger, les choses ne se passent souvent pas ainsi – et tout le monde est mieux informé. Comme ici (source), où une prestigieuse revue rappelle qu’utiliser la chloroquine est prématuré et potentiellement dangereux :

Or ce 10 avril a été publiée une étude internationale rétrospective portant sur de très larges cohortes de patients (encore en pré-publication, ; source) :

Et c’est là toute la perversité de la chose : Raoult sait bien qu’on fera très peu d’essai de son protocole dangereux pour traiter des plutôt bien portants, car ce serait complètement déraisonnable compte tenu des données dont on dispose. Donc, en faisant le contraire de ce que font les Chinois qu’il dit écouter, il a ainsi construit l’impossibilité de prouver l’inefficacité (si c’était le cas) de son protocole…

IV. La Déclaration officielle de l’essai Gautret / Raoult

• 4-1 Obligations légales en cas d’essai clinique
• 4-2 Les autorisations du protocole de l’essai Gautret/Raoult
• 4-3 Raoult n’a jamais fait d’essais randomisés
• 4-4 Des déclarations officielles douteuses
• 4-5 Mais quel était le traitement testé dans cet essai ?
• 4-6 La question des dates
• 4-7 Grâce à Didier Raoult, la recherche française rayonne

4-1 Obligations légales en cas d’essai clinique

Des drames de santé suite à des essais cliniques insuffisants ont conduit à une stricte réglementation des essais cliniques.

Voici un petit rappel réglementaire, issu du règlement européen 536/2014 du 16 avril 2014 (consultable ici).

Article 2 – Principe général

Un essai clinique ne peut être conduit que:

1. si les droits, la sécurité, la dignité et le bien-être des participants sont protégés et priment tout autre intérêt; et
2. s’il a pour but de produire des données fiables et robustes.

Article 4 – Autorisation préalable

Un essai clinique est soumis à un examen scientifique et éthique et est autorisé conformément au présent règlement.

L’examen éthique est réalisé par un comité d’éthique conformément au droit de l’État membre concerné. […]

Article 5 – Dépôt d’une demande

Pour obtenir une autorisation, le promoteur dépose un dossier de demande auprès des États membres concernés prévus par l’intermédiaire du portail visé à l’article 80 (ci-après dénommé «portail de l’Union»). […]

Article 47 – Respect du protocole et des bonnes pratiques cliniques

Le promoteur d’un essai clinique et l’investigateur veillent à ce que l’essai clinique soit conduit conformément au protocole et aux principes des bonnes pratiques cliniques.

Le promoteur doit donc déposer son protocole pour obtenir une autorisation (en France de l’Agence Nationale de la Sécurité du Médicament) d’un comité d’éthique, puis évidemment respecter ledit protocole durant l’essai.

4-2 Les autorisations du protocole de l’essai Gautret/Raoult

On lit ceci dans les résultats de l’essai :

Il a évidemment obtenu une autorisation d’un Comité d’éthique (CPP Île de France) et a été enregistré sur le portail de l’Union Européenne, EudraCT, conformément à la réglementation.

4-3 Raoult n’a jamais fait d’essais randomisés

Petit rappel, Raoult a indiqué n’avoir jamais fait d’essai randomisé, car il juge ceci… inutile !

« Et donc c’est pour cela qu’on a décidé de voir ici, avec vous, un certain nombre d’éléments de réflexion. Le premier, c’est contre les essais randomisés. Moi, je n’ai jamais fait d’essai randomisé mais je vous assure qu’il y a des centaines de milliers de gens qui sont traités avec des traitements que j’ai mis au point. Moi, je n’ai jamais fait d’essai randomisé parce que la seule chose qui m’intéressait c’était les maladies dont on mourait. En tout cas c’est vite fait. Les premières sur lesquelles j’ai travaillé, 65% de mortalité, donc c’est assez vite fait de savoir si ça marchait. La deuxième, c’est que c’est vrai que dans notre monde à nous des microbes, de voir s’il n’y a plus de microbes, c’est assez facile aussi. Donc ce n’est pas la peine de donner un placebo pour traiter une septicémie. C’est une histoire de fou, ça n’a pas de sens. Il suffit de regarder s’il n’y a plus de microbes et si les gens sont guéris. L’effet des trucs randomisés, peut-être que ça marche ou que ça sert à quelque chose quand on fait 100 000 personnes qui ont eu un infarctus du myocarde pour voir, mais mettre ça dans des maladies infectieuses, si vous voulez, ça n’a pas de sens. Ça n’a pas de sens et donc comme ça n’a pas de sens… Peut-être qu’il faudra inverser le tout. Comme ça n’a pas de sens… Ça n’a pas de sens du tout. C’est idiot. Le seul intérêt des essais randomisés, mais maintenant on le connaît alors ce n’est pas très intéressant, c’est que ça permet d’évaluer l’effet placebo. » [Didier Raoult, 13/02/2020]

Et en effet, quand on interroge la base européenne des essais cliniques, on ne trouve qu’un seul essai dont le promoteur était l’IHU : celui de mars 2020 (source ; voir plus largement ici)

L’IHU ne semble guère avoir d’expérience pour mener des essais cliniques sur des sujets ardus – comme la suite l’a bien montré.

4-4 Des déclarations officielles douteuses

Intéressons-nous donc à cette déclaration de l’essai, renseignée par l’IHU le 10 mars :

On en apprend plus sur l’objectif de l’essai :

« Réduire la période de portage viral, et donc la contagion ».

Le but principal n’est donc de mesurer une amélioration clinique des personnes contaminées, mais de réduire la durée de portage de la charge virale au fond du nez – l’IHU en déduisant automatiquement une baisse de la contagiosité, ce qui reste à prouver ( le virus pouvant être dans la gorge ou les poumons).

Ils ont déclaré comme dates de jugement principal, une évaluation aux jours 1, 4, 7 et 14, sans que l’on sache si le jour 1 correspond au D0 ou au D1 de l’article publié (qui mesure à D6) :

La fin de l’essai de 14 jours est prévue pour dans 12 mois…

Au niveau des participants, ils indiquent, le 10 mars, 25 personnes (dont 5 adolescents) :

Alors que c’est un essai prévu pour 24 traités et 24 en contrôle.

Voici la répartition démographique réelle dans l’essai, comparée à cette déclaration officielle :

On voit donc que l’essai s’éloigne considérablement de celle-ci, ce qui est très étonnant puisque cette déclaration a été effectuée le 10 mars, et les résultats au 6^e jour ont été communiqués le 16 mars… Mais quel jour l’IHU a-t-il donc constitué les groupes ?

4-5 Mais quel était le traitement testé dans cet essai ?

Comme on le voit, le promoteur semble assez perdu pour définir son essai :

Il indique qu’il a un protocole à 1 seul bras… mais avec un groupe contrôle !

Or un bras, dans un essai, c’est un groupe de patients, traité ou non (source). Il y a donc 2 bras ici – et donc la déclaration sur le site pose question, puisque n’a été déclarés que le groupe traité (« 25 ») – et de façon incorrecte.

Mais il y a un problème bien plus grave : mais quel était le traitement testé ?

La déclaration est très claire :

« Traitement des infections respiratoires du Coronavirus SRAS-Cov-2 avec de l’Hydroxy-chloroquine »

et le titre de l’essai en langage non technique : « Hydroxy-chloroquine comme traitement de la maladie à coronavirus Covid-19 »

C’est clair, l’IHU a déclaré un essai d’hydroxy-chloroquine, sous forme de Plaquenil :

D’ailleurs, dans les diapositives de l’annonce des résultats par Didier Raoult le 16 mars, l’essai a été rajouté à la dernière minute ceci dans la partie bibliographie ici, archive, source ici, archive) :

« Hydroxy-chloroquine comme traitement du Covid-19« . C’est bien le titre déclaré.

Mais il y a un gros souci. C’est que le titre officiel de l’essai publié est (source) :

« Hydroxy-chloroquine et azithromycine comme traitement du Covid-19« .

Or, la déclaration officielle indique qu’il n’y a pas de sous-étude :

Or, il y a ici clairement une étude à 3 bras : contrôle, hydroxychloroquine et hydroxychloroquine+azithromycine. C’est même le titre de la publication !

Et cela saute aux yeux dans le tableau des résultats :

ou même simplement la liste des patients :

Enfin, c’était tellement un essai de la combinaison Hydroxychloroquine + Azithromycine que, en plus du tire, c’est devenu le traitement que Ddier Raoult distribue désormais à des milliers de Marseillais, sur la base de cet essai.

Association qui, comme on l’a vu, augmente potentiellement l’intervalle QT de 11 % des patients selon l’étude américaine.

La question est donc simple : le Comité de Protection des Personnes d’Île de France et l’ANSM ont-t-ils, oui ou non, bien donné leur accord à un essai « Hydroxychloroquine + Azithromycine » ?

C’est très important, car il est évidemment illégal de procéder à un essai clinique sans l’accord des autorités, c’est pénalement réprimé :

Article L.1126-5 du code de la Santé publique

Il est même difficile d’y voir clair, car l’article indique un accord de l’ANSM le 5 mars et du CPP le 6 mars :

Mais la déclaration parle d’un accord du CPP le 3 mars :

Signalons un dernier point lié à une obligation de plus :

Article 42 – Notification par le promoteur à l’Agence des suspicions d’effets indésirables graves et inattendus

1. Le promoteur d’un essai clinique conduit dans au moins un État membre notifie par voie électronique et sans délai […] toutes les informations pertinentes sur des suspicions d’effets indésirables graves et inattendus suivantes:

a) toutes les suspicions d’effets indésirables graves et inattendus à des médicaments expérimentaux survenant dans le cadre dudit essai clinique […]

Le délai de notification à l’Agence des suspicions d’effets indésirables graves et inattendus par le promoteur tient compte de la gravité de l’effet, et est le suivant:

a) dans le cas d’une suspicion d’effets indésirables graves et inattendus ayant entraîné la mort ou mettant en danger la vie du participant, dans les plus brefs délais et, en tout état de cause, au plus tard sept jours après la prise de connaissance de l’effet par le promoteur; […]

Il conviendrait de savoir si, par prudence, le décès et les 3 passages en réanimation de malades traités à la chloroquine ont été signalés – car il semble difficile d’exclure catégoriquement et sans le moindre doute la moindre influence du médicament.

Il convient donc de tirer tout ceci rapidement au clair…

4-6 La question des dates

Enfin, notons le titre dans la pré-publication (source) :

Ainsi, il avait été prévu d’appeler l’article « résultats préliminaires« .

Mais le préliminaire a disparu, et cela a l’air d’être des résultats définitifs. Comme le laisse à penser le critère de jugement principal indiqué dans l’article :

Or, comme nous l’avons vu, il y a plusieurs critères, dont celui au 14^e jour. Mais l’équipe a communiqué le 16 mars les résultats au 6^e « car il y avait urgence », mais, au 10 avril, il n’y a toujours pas eu la moindre publication des résultats au 14^e jour…

Nous soulevons de nouveau le problème évoqué dans le billet précédent (voir ici) :

Ainsi, à quoi correspond le 16 mars ? Quel a été le premier jour de l’essai, c’est-à-dire de traitement des patients ? Et comment a-t-il été possible de disposer d’un article rédigé sur les résultats au 6^e jour dès le lundi 16 mars ?

4-7 Grâce à Didier Raoult, la recherche française rayonne

Heureusement, en France, nous avons les plus grands spécialistes :

Commentaire de BHL sur la visite de Macron à un des plus grands « mandarins » français

Mais ils sont « hélas » peu écoutés…

Car comme nous l’avons vu, si une forme de fascination aveugle se poursuit en France, la triste vérité, a été bien perçue outre-Atlantique par les spécialistes de la « Fake-Science » (qui n’ont aucun contentieux particulier avec Raoult). Nous pensons ici au Pr David Gorski, chirurgien oncologue, professeur à la Wayne State University (source : site Science-Based Medecine) :

« Il se trouve que l’équipe de Didier Raoult a joué encore plus vite et plus lâchement avec les données de cet essai que mon article ne l’indiquait. Pire encore, cette équipe de Raoult [semble avoir] une histoire documentée de fabrication de données, probablement en raison de sa manière tyrannique de diriger l’Institut et de sa pression pour avoir des résultats, où il humilie publiquement les étudiants, les post-doctorants et les chercheurs qui ne produisent pas les résultats qu’il souhaite. […]

Il est craint dans la communauté scientifique française en raison de sa propension à utiliser son pouvoir et son influence pour faire taire les critiques. […]

Il a également déclaré : « Moi, je n’ai jamais fait d’essais randomisés […] L’effet des trucs randomisés, peut-être que ça marche quand on fait 100 000 personnes qui ont eu un infarctus du myocarde, mais mettre ça dans des maladies infectieuses, ça n’a pas de sens. C’est idiot. »

Cela explique en grande partie pourquoi le protocole de son essai démontrait une telle incompétente.

Dans l’ensemble, Raoult me ​​semble être un «brave franc-tireur» qui aurait pu être un grand scientifique à son apogée, mais qui est maintenant devenu arrogant et dictatorial et qui est dorénavant un grave exemple de l’effet Dunning-Kruger.

Il n’a aucune expertise dans les essais cliniques et conteste même l’utilité des essais cliniques randomisés dans les maladies infectieuses.

Tout ce qu’il publie sur le Covid-19 doit donc être pris avec beaucoup de précautions. »

Mais nous pouvons également citer désormais, à titre d’exemple, cet article du 9 avril de CNN parlant de l’essai Raoult (source) :

« Cet essai était un échec complet. » [Kevin Tracey, PDG de Feinstein Institutes for Medical Research in New York City]

« C’était pathétique. » [Art Caplan, chef de la division d’Éthique médicale à l’École de Médecine de la New York University]

On ne saurait mieux dire…

V. Rappel : l’avis des autorités médicales

Tout ceci explique les avis convergents des autorités médicales et structures spécialisées, que nous vous synthétisons ici, sous forme d’annexe, pour terminer ce billet.

Notons bien que l’IHU de Marseille, contrairement à la moindre information vaguement positive sur la chloroquine, n’a mentionné aucune de ces importantes communications sur son site.

• 5-1 Le Haut Conseil de la Santé Publique
• 5-2 L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament
• 5-3 Les Académies de Médecine et de Pharmacie
• 5-4 Le Collège National des Généralistes Enseignants
• 5-5 Le Conseil de l’Ordre des médecins
• 5-6 L’Institut Pasteur
• 5-7 L’OMS

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Mais nous verrons dans le billet suivant que les problèmes scientifiques ne se limitent pas à cet essai clinique…