Chloroquine : l’anti-viral dont la promotion paralyse la recherche mondiale

Source : Futura Sciences – 28/04/2020

La folie médiatique autour de la chloroquine, cet anti-paludique vanté par des experts français depuis début mars, n’a pas fini de faire des dégâts dans le monde entier. En plus de tout ce que nous savions déjà, on constate maintenant que cette cacophonie ampute la recherche clinique mondiale.

Qui n’a pas entendu parler de la chloroquine ? Qui ne possède pas un avis sur son efficacité présumée ? Si ce n’est pas déjà le cas, notre article Chloroquine et Covid-19 : que faut-il en penser ? pourra vous aider à y voir plus clair. Le problème avec ce qu’on peut appeler sans crainte désormais, « l’affaire de la chloroquine », c’est le rabattage médiatique qui a eu lieu à son sujet. Cette cacophonie digne d’une mauvaise télé-réalité a considérablement amputé la recherche médicale en France. Ça, nous le savions déjà. Ce que nous ignorions, c’est que cette histoire avait impacté la recherche médicale dans le monde entier. Un article paru dans la prestigieuse revue Nature nous aide à y voir plus clair.

Quand un engouement médiatique et politique ampute la recherche médicale

Une annonce qui vient de Chine, un virologue marseillais « fanfaronnant » sur les résultats de son étude peu rigoureuse, un président américain en roue libre. Il n’en a pas fallu plus pour tirer une balle, voire une rafale de balles, dans les deux pieds de la recherche médicale. « Il y a un énorme favoritisme », explique Valdés-Ferrer, chercheur en sciences médicales, à l’Institut national des Sciences médicales et de la nutrition, au Mexique, qui étudie les effets d’un médicament contre la démence sur le Covid-19. « Les études de tous les autres médicaments potentiels, pour tous les âges et degrés de gravité, sont en grande difficulté. »

Partout, les essais cliniques rencontrent des problèmes. Déjà, en France, brasier de la polémique, des médecins avaient éprouvé des difficultés pour inclure des patients dans le protocole de l’étude Discovery. Les résultats devaient normalement être disponibles début avril. Ils devraient être publiés très bientôt. Un mois, lors d’une pandémie, c’est long. Très long. Comme si cela ne suffisait pas, les difficultés sont désormais planétaires : au Mexique, en Iran, en Espagne, aux États-Unis et en France, bien sûr.

« Lorsque vous avez des personnes désespérées et, disons-le, des médecins désespérés, vous voulez croire que vous avez quelque chose qui fonctionne, explique Daniel Kaul, spécialiste des maladies infectieuses à la faculté de médecine de l’université du Michigan. Mais à la fin de la journée, cela n’aide personne si ce n’est pas efficace, et si cela empêche les gens de participer à d’autres études. »

Une majorité de patients veut participer aux essais qui incluent la possibilité de recevoir de la chloroquine. Parfois, ils ne veulent même pas participer. Ils veulent de l’hydroxychloroquine, un point c’est tout. Les inclure dans des essais devient alors un véritable calvaire. Certains en ont même déjà pris en prévention ou bien sont sous « traitement ». À ce stade là, il devient impossible de les inclure où que ce soit. En effet, la prise d’un autre médicament constitue un biais indépassable pour interpréter les données d’un autre essai clinique. « Les patients ont déjà commencé à prendre deux, voire trois médicaments », désespère Alireza Ghaffarieh, pathologiste à l’Université des sciences médicales de Kermanshah, en Iran. Il a renoncé à son intention d’exclure le traitement à la chloroquine de son essai concernant un médicament chélateur de fer chez les personnes atteintes de Covid-19.

Bruit médiatique sur bruit statistique

Aussi, ce vacarme ne semble pas proportionnel à l’efficacité de la molécule. En effet, petit à petit, on constate que la chloroquine ressemble de plus en plus à la peau de l’ours que l’on nous a vendue avant de l’avoir tuée contre le Covid-19. Il faut, bien sûr, encore rester prudent. « Les petits essais peuvent osciller des deux côtés — de « oui, ça a l’air super » à « non, c’est nocif » — et c’est ce que nous voyons », rappelle dit Richard Whitlock, chirurgien et médecin de soins intensifs à l’Institut de recherche en santé des populations (PHRI) à Hamilton, au Canada. C’est ce qu’on appelle le bruit de mesure. Certaines études d’observations pré-publiées et des analyses pharmacocinétiques poussent à encore plus de prudence et à l’attente des essais contrôlés randomisés.

De plus, les essais cliniques en cours n’ont pas été stoppés précocement. Or, il existe des procédures pour les arrêter lorsqu’on constate des bénéfices spectaculaires ou des risques colossaux. On peut d’ores et déjà, semble t-il, faire le deuil de ses présupposés bénéfices. L’engouement a pris une telle proportion que les agences du médicament de différents pays commencent également à s’en mêler. Elles appellent bien à n’utiliser ce médicament qu’au sein d’essais cliniques dans le cadre du Covid-19. On notera que c’est ce que recommande l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) depuis le début. « Les médecins essaient simplement parce qu’ils veulent offrir quelque chose à leurs patients, déplore Lauren Sauer, chercheuse en médecine d’urgence à l’université Johns Hopkins, à Baltimore, dans l’état du Maryland (États-Unis). Les anecdotes font désormais office de preuve, semble-t-il. » N’oublions pas que le groupe placebo n’est pas toujours le groupe le moins « chanceux ».

Si tout ça n’était pas encore suffisant pour rester vraiment très prudent, d’autres données concernant dix-sept personnes souffrant de lupus, une maladie auto-immune nécessitant un traitement à l’hydroxychloroquine, poussent encore plus à la retenue. Lorsqu’elles sont infectées par le SARS-CoV-2, elles auraient plus d’effets secondaires qu’en temps normal. Bien sûr, leur état de santé, la posologie ou encore le traitement de longue durée sont autant de facteurs de confusion qui peuvent jouer un rôle. Le petit échantillon ne permet évidemment pas non plus de savoir si l’effet est bien réel. Néanmoins, cela doit appeler, vous l’avez deviné, car nous le rabâchons depuis le début, à la plus grande prudence.

Finalement, l’hystérie collective autour de la chloroquine semble surtout avoir retardé la recherche clinique dans sa potentielle découverte de traitements efficaces. « Les chercheurs auraient pu régler certaines de ces questions il y a des semaines s’il y avait eu un effort international rapide pour développer de vrais essais cliniques rigoureux sur la chloroquine, explique Ole Søgaard, médecin spécialiste des maladies infectieuses à l’hôpital universitaire d’Aarhus au Danemark. Aujourd’hui, plus de 100 essais cliniques visent à tester la chloroquine ou l’hydroxychloroquine contre Covid-19. »

Néanmoins, dans le scénario où la chloroquine aurait bien un intérêt thérapeutique, même modeste, dans le cadre du Covid-19, du temps aura aussi été perdu pour trouver une molécule alternative aux patients cardiaques. En effet, cette molécule est contre-indiquée chez ce type de malades à cause des effets secondaires qu’elle peut provoquer. Dans ce même scénario, il ne faudra pas être victime d’un biais du résultat.

Tirer les bonnes leçons

Quels enseignements tirer de cette cacophonie autour de la chloroquine ? Plusieurs choses sont importantes :

L’argument d’autorité n’est pas un argument. Même si des personnes expertes d’un domaine affirment quelque chose, il est important de regarder comment la communauté scientifique, qui sait analyser les résultats présentés, réagit aux annonces des experts concernés. On a aussi pu voir cela récemment avec les « élucubrations fantaisistes » de Luc Montagnier sur l’origine du SARS-CoV-2.

Il faut prendre plus de recul et toujours se demander à quel point nous sommes ignorants sur un sujet. C’est censé être l’attitude normale du scientifique. Étant donné ce que l’on a observé au cours de ces péripéties médiatiques, il vaut mieux appliquer cette règle également à soi-même.

Ne nous laissons pas aveugler par nos espoirs et prenons garde à notre communication. L’espoir peut faire croire n’importe quoi tandis qu’une mauvaise communication suscitant ou étant la résultante de cet espoir peut conduire à adopter des comportements dangereux.

Pour détailler tous ces points et plus encore, Futura organise un LIVE sur sa page Facebook ce vendredi 1^er mai : « La science à l’ère du sensationnel : comment ne pas se faire manipuler ? ». Ils tenterons d’y aborder la problématique de l’expertise, le fonctionnement des sciences et l’initiation à l’esprit critique.

Source : Futura Sciences

Le battage publicitaire pour la chloroquine fait dérailler la recherche de traitements contre les coronavirus

Source : Nature

Les politiciens vantant les avantages potentiels des médicaments contre le paludisme pour lutter contre COVID-19, certaines personnes se détournent des essais cliniques d’autres thérapies.

Les personnes atteintes de COVID-19 qui arrivent à l’Institut national des sciences médicales et de la nutrition Salvador Zubirán à Mexico pour y chercher un traitement peuvent choisir parmi un menu d’essais cliniques, soigneusement présenté par un salarié formé pour offrir un portrait impartial des risques et avantages potentiels.

Mais le neurologue Sergio Iván Valdés-Ferrer sait déjà quel essai la plupart choisiront – et ce n’est pas le sien. De nombreuses personnes optent plutôt pour un essai impliquant l’hydroxychloroquine, un médicament contre la malaria qui a été présenté par le président américain Donald Trump et d’autres personnalités influentes comme un traitement efficace contre le coronavirus. La forte demande de ce médicament au Mexique a rapidement épuisé l’offre du pays. Son utilisation est désormais limitée aux hôpitaux, et les patients sont impatients de s’assurer qu’ils la reçoivent.

« Il y a un énorme biais », dit Valdés-Ferrer, qui étudie les effets d’un médicament contre la démence sur le COVID-19. « Les études sur tout autre médicament qui s’inscrivent à tous les âges et à tous les degrés de gravité sont en grande difficulté ».

L’hydroxychloroquine et sa proche cousine chimique, la chloroquine, ont fait l’objet d’une attention disproportionnée dans la pandémie de coronavirus, stimulée par des études préliminaires et l’appui de dirigeants politiques tels que M. Trump et le président français Emmanuel Macron. Jusqu’à présent, très peu de données soutiennent l’idée que l’hydroxychloroquine agit contre l’infection par le coronavirus, mais la ferveur qui l’entoure a créé une pénurie de médicaments et a affecté le recrutement d’essais cliniques pour d’autres traitements potentiels.

« Quand vous avez des gens désespérés et, franchement, des médecins désespérés, vous voulez croire que vous avez quelque chose qui fonctionne », dit Daniel Kaul, un spécialiste des maladies infectieuses à l’école de médecine de l’université du Michigan à Ann Arbor. « Mais au bout du compte, cela n’aide personne si ce n’est pas efficace et si cela empêche les gens de participer à d’autres études ».

Les premières preuves

La Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé la chloroquine et l’hydroxychloroquine pour traiter la malaria et, en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires, certaines maladies auto-immunes telles que l’arthrite rhumatoïde et le lupus. En février, les chercheurs ont montré que la chloroquine pouvait réduire l’infection par les coronavirus des cellules humaines cultivées en laboratoire. Quelques jours plus tard, un rapport d’essais cliniques sur des patients atteints de COVID-19 dans dix hôpitaux en Chine a été publié. Pris ensemble, ces essais ont suggéré que le traitement à la chloroquine pourrait réduire la durée de la maladie.

Depuis lors, une poignée de petites études ont été rapportées, mais aucune n’a montré de manière définitive si la chloroquine ou l’hydroxychloroquine peut ou non être bénéfique aux patients atteints de COVID-19. Certaines recherches ont même suggéré que le traitement pourrait être nocif chez les personnes atteintes de COVID-19. « Jusqu’à présent, toutes ces études publiées ont été très limitées et peu solides », déclare Richard Whitlock, chirurgien et médecin de soins intensifs à l’Institut de recherche sur la santé des populations de Hamilton, au Canada. De petits essais peuvent être réalisés des deux côtés – de « oui, ça a l’air bien » à « non, c’est nocif » – et c’est ce que nous constatons ».

Mais ces résultats ont suffi à certains des hommes politiques les plus en vue du monde, désireux d’offrir une lueur d’espoir aux électeurs inquiets et aux économies en difficulté. M. Trump a déclaré qu’il envisageait de prendre de la chloroquine par mesure de précaution. Des hôpitaux en Iran, à New York, en Espagne et en Chine se sont tournés vers l’hydroxychloroquine et la chloroquine comme traitement standard pour les patients atteints de COVID-19, malgré les conseils de l’Organisation mondiale de la santé et de plusieurs associations médicales qui ont déclaré que ces médicaments ne devaient pas être utilisés contre COVID-19, sauf dans le cadre d’essais cliniques.

Dans les directives de traitement publiées le 21 avril, les Instituts nationaux de la santé des États-Unis ont noté qu’il n’y a pas suffisamment de données pour recommander ou non l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine chez les personnes atteintes de COVID-19. « Les médecins essaient simplement parce qu’ils veulent offrir quelque chose à leurs patients », explique Lauren Sauer, chercheuse en médecine d’urgence à l’université Johns Hopkins de Baltimore, dans le Maryland. « Les anecdotes se sont transformées en preuves, semble-t-il. »

La demande est également montée en flèche en dehors des hôpitaux. Le 28 mars, la FDA a délivré une autorisation d’urgence pour l’utilisation des stocks nationaux de chloroquine et d’hydroxychloroquine afin de traiter les patients atteints de COVID-19 – une mesure que beaucoup de gens ont prise en signe de la confiance de l’agence dans l’efficacité de ces médicaments. La course à la chloroquine qui en a résulté, ou même à la thésaurisation, a entraîné des pénuries mondiales, et les personnes qui en prennent pour traiter des maladies auto-immunes ont eu du mal à s’approvisionner. Pendant ce temps, des maladies et des décès liés à des surdoses de chloroquine ont été signalés aux États-Unis et au Nigeria.
Des essais en danger

La rapidité est cruciale dans la chasse aux traitements COVID-19, et un ralentissement des essais cliniques pourrait coûter des vies. Certaines personnes ne veulent pas participer à des essais cliniques qui les obligeraient à renoncer aux traitements à la chloroquine. C’est pourquoi il est difficile d’inscrire des personnes à son essai de médicaments contre le VIH en tant que traitements COVID-19 potentiels, explique Sung-Han Kim, spécialiste des maladies infectieuses à la faculté de médecine de l’université d’Ulsan à Séoul.

L’histoire de Kim n’est pas unique. Le psychiatre Eric Lenze, de l’université de Washington à St. Louis, dans le Missouri, a récemment lancé un essai sur un antidépresseur qui, espère-t-il, pourrait atténuer la réponse immunitaire liée à certains cas graves de COVID-19. L’essai a jusqu’à présent recruté dix participants ; trois autres ont refusé d’y participer parce qu’ils prévoyaient déjà de prendre de l’hydroxychloroquine. Et Mme Sauer affirme qu’elle et ses collègues ont rencontré une résistance similaire lors de l’inscription des participants à un essai du médicament antiviral remdesivir.

En conséquence, certains chercheurs font des compromis dans la conception de l’étude. En Iran, le pathologiste Alireza Ghaffarieh a renoncé à son projet d’exclure le traitement à la chloroquine de son essai d’un médicament chélateur du fer chez les personnes atteintes de COVID-19 à l’université des sciences médicales de Kermanshah. « Les patients ont déjà commencé avec deux ou trois médicaments », dit-il. « Ils ne sont jamais contents de laisser tomber ce médicament. » Il accepte plutôt des participants qui pourraient prendre d’autres médicaments, et espère que cela ne compliquera pas l’interprétation de ses résultats.

Les retards dans le recrutement des essais cliniques peuvent mettre en danger un essai, en particulier en cas de pandémie, explique Prashant Malhotra, spécialiste des maladies infectieuses à l’hôpital universitaire North Shore de Manhasset, dans l’État de New York. Dans certaines épidémies, il est préférable que les essais puissent être achevés rapidement, dit-il, parce qu’à mesure que les systèmes de soins de santé sont débordés, la qualité des soins pourrait diminuer. « Vous êtes à court de fournitures de base et vous ne serez peut-être pas en mesure de fournir le même niveau de soins que celui qui était dispensé auparavant », dit-il. « Les résultats des essais cliniques qui ont été réalisés au début peuvent ne pas être comparables à ceux qui ont été réalisés plus tard dans des contextes de pandémie ».

Les données des essais cliniques peuvent également être faussées en excluant les participants qui refusent de renoncer au traitement à la chloroquine. La chloroquine peut provoquer des arythmies cardiaques, par exemple, et peut donc ne pas être administrée à certaines personnes qui ont des problèmes cardiaques préexistants. Cela signifie qu’un essai excluant les personnes qui prennent de la chloroquine pourrait finir par enrôler un nombre disproportionné de participants souffrant de problèmes cardiaques, explique M. Malhotra.

Mais autoriser les participants à prendre de la chloroquine pourrait brouiller les efforts d’interprétation des données. Les effets de la chloroquine, en particulier sur le système immunitaire, pourraient prendre des jours à s’estomper, dit M. Malhotra. Cela pourrait rendre difficile pour les chercheurs de distinguer l’effet du traitement qu’ils testent de l’effet de la chloroquine.

Les chercheurs auraient pu régler certaines de ces questions il y a des semaines s’il y avait eu un effort international rapide pour développer un essai clinique rigoureux sur la chloroquine, dit Ole Søgaard, un médecin spécialisé dans les maladies infectieuses à l’hôpital universitaire d’Aarhus au Danemark. Aujourd’hui, il existe plus de 100 essais cliniques visant à tester la chloroquine ou l’hydroxychloroquine contre COVID-19.

C’est un effort qui en vaut la peine, dit-il, malgré le manque de preuves à l’appui des médicaments dans ce contexte. « Pouvoir rayer de la liste un produit comme l’hydroxychloroquine et passer à autre chose serait une grande réussite », dit-il. « Vous pourriez alors mettre un terme à de nombreux essais et les remplacer par quelque chose en quoi vous croyez. »

Source : Nature

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