Le sabotage dans la recherche sur le Covid-19

Source : BMJ
Traduit par l’équipe Les-Crises

Un déluge de recherches de mauvaise qualité sabote une réponse efficace basée sur des preuves.

Le monde de la recherche médicale réagit à la pandémie de Covid-19 à une vitesse vertigineuse. Le maelström de la recherche mondiale a eu des conséquences mitigées. Parmi les aspects positifs, on peut citer un accès plus large aux études sur le Covid-19, une collaboration accrue, une gouvernance et des approbations éthiques accélérées des nouvelles études cliniques, et une utilisation plus large des pré-impressions.

Mais de nombreux problèmes sont devenus évidents. Avant la pandémie, on estimait que jusqu’à 85 % des recherches étaient gaspillées en raison de la médiocrité des questions, de la mauvaise conception des études, de l’inefficacité de la réglementation et de la conduite des études, et de l’absence ou de la mauvaise communication des résultats. Nombre de ces problèmes sont amplifiés dans la recherche sur le Covid-19, les contraintes de temps et l’insuffisance des infrastructures de recherche y contribuant.

Essais

Un nombre extraordinaire d’essais autour du Covid-19 a été enregistré depuis le début de la pandémie. Le registre ClinicalTrials.gov de la National Library of Medicine répertorie 1087 études sur le Covid-19. Bien que certaines fournissent des informations utiles, beaucoup sont trop petites et mal conçues pour être utiles, ne faisant que s’ajouter au bruit du Covid-19.

Sur les 145 essais enregistrés concernant l’hydroxychloroquine, par exemple, 32 ont un échantillon prévu de ≤100, 10 n’ont pas de groupe de contrôle et 12 sont comparatifs mais non randomisés. Les mesures des résultats varient considérablement, et seules 50 semblent être multicentriques. Il est frappant de constater qu’une seule d’entre elles fournit un protocole, et que même les détails limités du registre révèlent des changements de résultats injustifiés.

Le déséquilibre des sujets d’essai est préoccupant, en particulier la rareté des essais sur les interventions non médicamenteuses. Bien que les interventions non médicamenteuses soient le pilier de l’atténuation actuelle, nous n’avons trouvé que deux essais de masques sur ClinicalTrials.gov et aucun n’a examiné la distanciation sociale, l’effet ou le respect de la quarantaine, l’hygiène des mains ou d’autres interventions non médicamenteuses.

Le financement de la recherche sur le Covid-19 reflète ce triste déséquilibre. Une recherche dans « Covid-19 Research Project Tracker », une base de données en direct des projets Covid-19 financés, n’a trouvé presque aucune recherche primaire sur les effets des interventions non médicamenteuses sur la transmissibilité, par rapport à des centaines de projets d’intervention médicamenteuse d’une valeur d’au moins 74 millions de dollars (60 millions de livres sterling ; 67 millions d’euros).

Preprints

Les préimpressions ont permis d’accéder rapidement aux résultats des études. Le nombre d’articles publiés dans MedRxiv a augmenté de plus de 400 % (de 586 pour les 15 dernières semaines de 2019 à 2572 pour les 15 premières semaines de 2020), tandis que le nombre de consultations et de téléchargements a été multiplié par 100.

Toutefois, de nombreuses préimpressions sont mal signalées. En examinant systématiquement la proportion de cas asymptomatiques de Covid-19, nous avons constaté que la base d’échantillonnage de la plupart des études n’était pas claire, que les cas manquants n’étaient pas documentés et que le terme « asymptomatique » n’était pas défini.

Nous avons également relevé des désaccords entre le texte et les tableaux. Beaucoup de ces problèmes pourraient être corrigés avant la publication complète (qui ne suit pas toujours), mais la mauvaise qualité des rapports complique l’évaluation et la synthèse des recherches déjà effectuées.

L’accès aux prépublications a également conduit à une diffusion irresponsable, les études défectueuses étant reprises par les médias. La prépublication de la première étude publiée sur l’hydroxychloroquine le 20 mars 2020 – une étude non randomisée portant sur 46 patients et comportant des analyses inappropriées – a été citée 520 fois, tandis qu’un essai randomisé plus important sur l’hydroxychloroquine, publié sur MedRxiv le 14 avril et ne montrant aucun bénéfice, a reçu beaucoup moins d’attention.

L’attention médiatique déséquilibrée accordée à la première étude a déclenché une vague de recherches probablement largement inutiles ou mal orientées : 135 études sur l’hydroxychloroquine ont été enregistrées sur ClinicalTrials.gov depuis le 20 mars.

Gaspillage, duplication

Il est important de reproduire certaines études, mais la répétition inutile d’études est un gaspillage. Le grand nombre d’essais enregistrés évaluant l’hydroxychloroquine en est une illustration, mais le gaspillage se produit également dans d’autres types de recherche. Au moins cinq études systématiques sur les masques faciaux destinés aux personnes vivant dans la communauté ont été réalisées en parallèle.

L’infrastructure de recherche permettant la collaboration et la communication est extrêmement limitée, les fissures du système étant rendues plus apparentes par le rythme et le volume de la recherche sur le Covid-19. Les registres n’existent pas pour la plupart des types d’études. Lorsqu’il y a une ruée mondiale pour faire des recherches sur une maladie, un portail centralisé et accessible (hébergé par l’Organisation mondiale de la santé par exemple) de toutes les recherches et synthèses en cours serait d’une valeur inestimable.

Plusieurs collaborations de recherche importantes sont engagées avec la recherche sur le Covid-19. La plus notable est peut-être la Coalition pour les innovations en matière de préparation aux épidémies (CEPI), qui disposait déjà de mécanismes de financement et de coordination des vaccins, qui développe et teste huit vaccins candidats en parallèle.

De même, l’infrastructure d’essais multicentriques du Royaume-Uni a permis l’essai RECOVERY de quatre traitements contre le Covid-19 ; elle a permis de recruter plus de 9 000 patients dans 173 centres en moins de deux mois.

Mais ces exemples sont rares et la coordination de nombreux domaines importants de la recherche sur les pandémies a fait défaut. Étant donné le risque qu’un vaccin soit inefficace, partiellement efficace ou retardé, il est urgent de créer un organisme similaire à la CEPI qui pourrait coordonner et soutenir les recherches négligées sur les interventions non médicamenteuses telles que l’éloignement, l’hygiène des mains, les masques, la traçabilité et les modifications de l’environnement, qui ont été jusqu’à présent les seuls moyens de contrôle efficaces.

Ce gaspillage massif de la recherche n’est pas nouveau, mais il a été exacerbé par une ruée inspirée de la pandémie. Si la mauvaise qualité de la recherche sur le Covid-19 doit être examinée immédiatement, d’autres problèmes doivent être traités à long terme, et certainement avant la prochaine pandémie.

Source : BMJ
Traduit par l’équipe Les-Crises

Les essais de médicaments contre le coronavirus doivent devenir plus importants et plus collaboratifs

Source : Nature
Traduit par l’équipe Les-Crises

La pandémie a donné lieu à un trop grand nombre d’essais cliniques de petite taille et non contrôlés.

Les chercheurs se sont mobilisés de manière inédite pour vaincre la pandémie de coronavirus. Ils réoutillent les laboratoires pour se concentrer sur le virus, aident aux essais et, dans le cas des cliniciens-chercheurs, travaillent fébrilement pour mener des études de recherche tout en traitant les patients dans des systèmes de santé débordés.

Certains essais cliniques – comme l’essai Solidarité de l’Organisation mondiale de la santé portant sur quatre thérapies potentielles COVID-19 – sont de grande envergure et menés en collaboration. Ils impliquent des équipes travaillant ensemble sur de nombreux sites pour tester les médicaments candidats contre le COVID-19. Cependant, dans l’urgence de trouver des traitements, d’autres essais sont plus petits, n’incluent pas toujours un groupe témoin et ne testent pas les médicaments sur un nombre suffisant de patients pour fournir des résultats statistiquement significatifs.

En pleine pandémie, il y a la place pour une telle exploration initiale de traitements potentiels pour ceux qui sont gravement malades. Elles peuvent être rapidement organisées et ne nécessitent pas de ressources importantes, ce qui permet aux cliniciens des petits hôpitaux et à ceux qui disposent de budgets plus modestes de mener des recherches. Mais, en fin de compte, la recherche d’un médicament efficace nécessite la puissance d’échelle et l’apprentissage qui découle de la collaboration. De plus, un plus grand nombre d’essais doit inclure des groupes de contrôle et garantir la transparence des données.

Les études sur le médicament antiviral expérimental remdesivir fournissent un exemple du chaos clinique qui peut s’ensuivre lorsque les essais ne sont pas bien conçus. Le remdesivir est largement considéré comme l’un des meilleurs candidats contre le SARS-CoV-2. Au cours des quatre derniers mois, une série d’études ont été lancées pour étudier l’efficacité du remdesivir contre le COVID-19, mais elles ont donné des résultats contradictoires.

Les espoirs ont d’abord été suscités par une analyse précoce de 53 personnes gravement malades du COVID-19 aux États-Unis, en Europe, au Canada et au Japon, à qui l’on a administré du remdesivir. Soixante-huit pour cent d’entre elles ont montré une amélioration clinique lorsqu’on leur a administré le médicament (J. Grein et al. N. Engl. J. Med. http://doi.org/ggrm99 ; 2020).

Toutefois, l’étude ne comportait pas de groupe témoin et n’était pas un essai clinique organisé – elle comprenait plutôt des observations de patients à qui le médicament avait été administré dans un effort ultime pour leur sauver la vie.

En revanche, un essai randomisé contrôlé par placebo sur le remdesivir mené en Chine, qui a commencé avec 236 patients COVID-19, n’a pas trouvé de bénéfice significatif (Y. Wang et al. Lancet http://doi.org/ggtgvt ; 2020). Mais l’inscription à cet essai a été interrompue prématurément lorsque l’épidémie en Chine s’est calmée, laissant l’essai sans suffisamment de participants pour pouvoir détecter des effets relativement légers avec une rigueur statistique.

Des espoirs ont également été suscités lorsque Gilead Sciences à Foster City, en Californie – la société qui fabrique le remdesivir et détient le brevet – a publié le 29 avril les résultats d’une étude portant sur 397 personnes. Elle a indiqué que les patients peuvent être traités aussi bien avec un traitement de cinq jours qu’avec un traitement de dix jours, mais comme l’étude ne comportait pas de groupe de contrôle, il fut impossible de conclure avec certitude si le médicament avait été efficace.

Le même jour, l’Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses de Bethesda, dans le Maryland, a annoncé les résultats préliminaires d’un essai randomisé contrôlé par placebo avec 1 063 participants. Selon ces résultats préliminaires, les personnes ayant reçu le médicament ont été libérées de l’hôpital ou ont retrouvé un « niveau d’activité normal » après une période médiane de 11 jours d’hospitalisation, contre 15 jours pour celles ayant reçu un placebo. Mais les résultats ont été annoncés lors d’une conférence de presse et les données complètes n’ont pas encore été publiées. Nous ne savons donc pas, par exemple, combien de fois les participants ont subi des effets secondaires indésirables, ni dans quelle mesure les résultats des groupes de contrôle et de traitement correspondaient à ceux des groupes témoins en termes d’âge et d’autres conditions médicales.

Essais et tribulations

Deux autres médicaments – l’hydroxychloroquine et la chloroquine – constituent une autre étude de cas dans les pièges des petits essais non contrôlés. Après que les premières études sur des cellules cultivées en laboratoire aient suggéré que ces médicaments pourraient être efficaces contre le SARS-CoV-2 (M. Wang et al. Cell Res. 30, 269-271 ; 2020), des essais cliniques ont été lancés dans le monde entier. Mais à la suite de multiples essais – dont beaucoup sont de petite taille et non contrôlés – les chercheurs n’ont toujours pas de réponse claire quant à l’efficacité des médicaments contre le COVID-19 chez l’homme. Malgré cela – et malgré leurs effets connus sur le cœur – des leaders mondiaux tels que le président américain Donald Trump ont alimenté une ruée vers ces médicaments.

Il y a une autre façon de procéder. L’étude REMAP-CAP, par exemple, est une vaste étude testant divers traitements contre le COVID-19, y compris l’hydroxychloroquine. Elle comprendra des participants de plus de 160 sites répartis dans 14 pays. L’étude tire parti de plans d’essai clinique sophistiqués qui permettent aux chercheurs d’ajouter des groupes de traitement à l’essai en cours – et de supprimer ceux qui, selon les données préliminaires, ne donnent pas de bons résultats. Le REMAP-CAP a bénéficié d’un temps de préparation : il a été conçu à l’origine pour étudier la pneumonie, et a depuis changé d’orientation pour se concentrer sur le COVID-19.

Une urgence pandémique est une raison de travailler plus rapidement, mais les chercheurs ne doivent pas perdre de vue que les interventions expérimentales comportent un risque inhérent pour le patient. Pour contrebalancer ce risque, les essais cliniques doivent être conçus de manière aussi robuste que possible. Certains essais doivent être de petite envergure, des explorations initiales de traitements potentiels ; mais, après cela, les chercheurs doivent voir grand. Il est important de passer rapidement à des essais collaboratifs de plus grande envergure – qui dépassent les frontières et partagent l’expertise – qui ont plus de chances de montrer ce qui fonctionne vraiment.

Source : Nature
Traduit par l’équipe Les-Crises