SARS-CoV-2 : ce que révèlent les interactions entre le virus et l’organisme

Source : The Conversation
Traduit par l’équipe Les-Crises

Plus les chercheurs en savent sur la façon dont le coronavirus s’attache, envahit et détourne les cellules humaines, plus la recherche de médicaments pour le combattre est efficace. C’était l’idée que mes collègues et moi espérions réaliser lorsque nous avons commencé à dresser une carte du coronavirus il y a deux mois. Cette carte montre toutes les protéines du coronavirus et toutes les protéines du corps humain avec lesquelles ces protéines virales pourraient interagir.

En théorie, toute intersection sur la carte entre les protéines virales et humaines est un endroit où des médicaments pourraient combattre le coronavirus. Mais au lieu d’essayer de développer de nouveaux médicaments pour travailler sur ces points d’interaction, nous nous sommes tournés vers les plus de 2 000 médicaments uniques déjà approuvés par la FDA pour l’usage humain. Nous pensions que, sur cette longue liste, il y aurait quelques médicaments ou composés qui interagissent avec les mêmes protéines humaines que le coronavirus.

Nous avions raison.

Notre équipe multidisciplinaire de chercheurs de l’université de Californie à San Francisco, appelée QCRG, a identifié 69 médicaments et composés existants susceptibles de traiter le COVID-19. Il y a un mois, nous avons commencé à expédier des boîtes de ces médicaments à l’Institut Pasteur à Paris et à Mount Sinai à New York pour voir s’ils combattent effectivement le coronavirus.

Au cours des quatre dernières semaines, nous avons testé 47 de ces médicaments et composés en laboratoire contre des coronavirus vivants. Je suis heureux d’annoncer que nous avons identifié des pistes de traitement solides et mis en évidence deux mécanismes distincts pour la façon dont ces médicaments affectent l’infection par le SRAS-CoV-2. Nos conclusions ont été publiées le 30 avril dans la revue Nature.

_{Chaque endroit où une protéine de coronavirus interagit avec une protéine humaine est un site potentiel de médication.}

Le processus de test

La carte que nous avons élaborée et le catalogue de médicaments de la FDA que nous avons consulté ont montré qu’il existait des interactions potentielles entre le virus, les cellules humaines et les médicaments ou composés existants. Mais nous ne savions pas si les médicaments que nous avons identifiés rendraient une personne plus résistante au virus, plus susceptible ou feraient quoi que ce soit.

Pour trouver ces réponses, nous avions besoin de trois choses : les médicaments, le virus vivant et les cellules dans lesquelles les tester. Il serait optimal de tester les médicaments dans des cellules humaines infectées. Cependant, les scientifiques ne savent pas encore quelles cellules humaines fonctionnent le mieux pour étudier le coronavirus en laboratoire. Nous avons donc utilisé des cellules de singe vert africain, qui sont fréquemment utilisées à la place des cellules humaines pour tester les médicaments antiviraux. Elles peuvent être facilement infectées par le coronavirus et réagissent aux médicaments de manière très proche de celle des cellules humaines.

Après avoir infecté ces cellules de singe avec un virus vivant, nos partenaires à Paris et à New York ont ajouté les médicaments que nous avons identifiés à la moitié et ont gardé l’autre moitié comme contrôle. Ils ont ensuite mesuré la quantité de virus dans les échantillons et le nombre de cellules vivantes. Si les échantillons contenant des médicaments présentaient un nombre de virus inférieur et plus de cellules vivantes que le témoin, cela suggérerait que les médicaments perturbent la réplication virale. Les équipes ont également cherché à déterminer la toxicité des médicaments pour les cellules.

Après avoir trié les résultats de centaines d’expériences utilisant 47 des médicaments prévus, il semble que nos prévisions d’interaction étaient correctes. Certains des médicaments agissent en effet pour combattre le coronavirus, tandis que d’autres rendent les cellules plus sensibles à l’infection.

Il est incroyablement important de se rappeler qu’il s’agit de résultats préliminaires qui n’ont pas été testés sur des personnes. Personne ne devrait aller acheter ces médicaments.

Mais les résultats sont intéressants pour deux raisons. Non seulement nous avons trouvé des médicaments individuels qui semblent prometteurs pour combattre le coronavirus ou qui pourraient rendre les gens plus sensibles à celui-ci, mais nous savons, au niveau cellulaire, pourquoi cela se produit.

Nous avons identifié deux groupes de médicaments qui affectent le virus et qui le font de deux manières différentes, dont l’une n’a jamais été décrite.

Perturber la traduction

À la base, les virus se propagent en entrant dans une cellule, en détournant une partie de la machinerie de la cellule et en l’utilisant pour faire d’autres copies du virus. Ces nouveaux virus continuent ensuite à infecter d’autres cellules. Une étape de ce processus consiste pour la cellule à fabriquer de nouvelles protéines virales à partir de l’ARN viral. C’est ce qu’on appelle la traduction.

En parcourant la carte, nous avons remarqué que plusieurs protéines virales interagissaient avec les protéines humaines impliquées dans la traduction et qu’un certain nombre de médicaments interagissaient avec ces protéines. Après les avoir testés, nous avons trouvé deux composés qui perturbent la traduction du virus.

Ces deux composés sont appelés ternatin-4 et zotatifine. Tous deux sont actuellement utilisés pour traiter le myélome multiple et semblent combattre COVID-19 en se liant aux protéines nécessaires à la traduction et en les inhibant dans la cellule.

La plitidepsine est une molécule similaire à la ternatin-4 et fait actuellement l’objet d’un essai clinique pour traiter COVID-19. Le second médicament, la zotatifine, agit sur une protéine différente impliquée dans la traduction. Nous travaillons avec le PDG de la société qui le produit pour le faire passer le plus rapidement possible en essais cliniques.

Récepteurs Sigma

Le deuxième groupe de drogues que nous avons identifié fonctionne d’une manière totalement différente.

Les récepteurs cellulaires se trouvent à la fois à l’intérieur et à la surface de toutes les cellules. Ils agissent comme des interrupteurs spécialisés. Lorsqu’une molécule spécifique se lie à un récepteur spécifique, cela indique à une cellule d’accomplir une tâche spécifique. Les virus utilisent souvent les récepteurs pour infecter les cellules.

Notre carte originale a identifié deux récepteurs prometteurs des cellules MV pour les traitements médicamenteux, SigmaR1 et SigmaR2. Les tests ont confirmé nos soupçons.

Nous avons identifié sept médicaments ou molécules qui interagissent avec ces récepteurs. Deux antipsychotiques, l’halopéridol et la melperone, qui sont utilisés pour traiter la schizophrénie, ont montré une activité antivirale contre le SRAS-CoV-2. Deux puissants antihistaminiques, la clemastine et la cloperastine, ont également montré une activité antivirale, tout comme le composé PB28 et l’hormone féminine progestérone.

N’oubliez pas que toutes ces interactions n’ont été observées jusqu’à présent que dans des cellules de singe en boîtes de Pétri.

À l’heure actuelle, nous ne savons pas exactement comment les protéines virales manipulent les récepteurs SigmaR1 et SigmaR2. Nous pensons que le virus utilise ces récepteurs pour aider à faire des copies de lui-même, de sorte que la diminution de leur activité inhibe probablement la réplication et réduit l’infection.

Il est intéressant de noter qu’un septième composé – un ingrédient que l’on trouve couramment dans les antitussifs, appelé dextrométhorphane – fait le contraire : Sa présence aide le virus. Lorsque nos partenaires ont testé des cellules infectées avec ce composé, le virus a pu se répliquer plus facilement, et davantage de cellules sont mortes.

C’est une découverte potentiellement très importante, mais, et je ne saurais trop insister sur ce point, d’autres tests sont nécessaires pour déterminer si le sirop antitussif contenant cet ingrédient doit être évité par une personne atteinte de COVID-19.

Toutes ces découvertes, bien que passionnantes, doivent faire l’objet d’essais cliniques avant que la FDA ou toute autre personne ne décide de prendre ou d’arrêter de prendre l’un de ces médicaments en réponse à COVID-19. Ni les gens, ni les décideurs politiques, ni les médias ne doivent paniquer et sauter aux conclusions.

Il est également intéressant de noter que l’hydroxychloroquine – le médicament controversé qui a donné des résultats mitigés dans le traitement de COVID-19 – se lie également aux récepteurs SigmaR1 et SigmaR2. Mais d’après nos expériences dans les deux laboratoires, nous ne pensons pas que l’hydroxychloroquine se lie efficacement à ces récepteurs.

Les chercheurs savent depuis longtemps que l’hydroxychloroquine se lie facilement aux récepteurs du cœur et peut causer des dommages. En raison de ces différences dans les tendances de liaison, nous ne pensons pas que l’hydroxychloroquine soit un traitement fiable. Les essais cliniques en cours devraient bientôt permettre de clarifier ces inconnues.

Un traitement plus tôt que plus tard

Notre idée était qu’en comprenant mieux comment le coronavirus et le corps humain interagissent, nous pourrions trouver des traitements parmi les milliers de médicaments et de composés qui existent déjà.

Notre idée a fonctionné. Nous avons non seulement trouvé de nombreux médicaments susceptibles de combattre le SRAS-CoV-2, mais nous avons aussi appris comment et pourquoi.

Mais ce n’est pas la seule chose qui nous enthousiasme. Ces mêmes protéines que le CoV-2 du SRAS utilise pour infecter et se répliquer dans les cellules humaines et qui sont ciblées par ces médicaments sont également détournées par les coronavirus apparentés SARS-1 et MERS. Ainsi, si l’un de ces médicaments fonctionne, il sera probablement efficace contre COVID-22, COVID-24 ou toute autre itération de COVID qui pourrait apparaître.

Ces pistes prometteuses auront-elles un quelconque effet ?

L’étape suivante consiste à tester ces médicaments sur l’homme. Nous avons déjà commencé ce processus et, grâce à ces essais, les chercheurs examineront des facteurs importants tels que le dosage, la toxicité et les interactions bénéfiques ou néfastes potentielles dans le contexte de COVID-19.

Source : The Conversation
Traduit par l’équipe Les-Crises

Source : Nature
Traduit par l’équipe Les-Crises

Le nouveau coronavirus SRAS-CoV-2, l’agent causal de la maladie respiratoire COVID-19, a infecté plus de 2,3 millions de personnes, tué plus de 160 000 personnes et causé des perturbations sociales et économiques dans le monde entier. Il n’existe actuellement aucun médicament antiviral dont l’efficacité clinique soit prouvée, ni aucun vaccin pour sa prévention, et ces efforts sont entravés par une connaissance limitée des détails moléculaires de l’infection par le SRAS-CoV-2.

Pour y remédier, nous avons cloné, marqué et exprimé 26 des 29 protéines du CoV-2-SARS dans des cellules humaines et identifié les protéines humaines physiquement associées à chacune d’entre elles par spectrométrie de masse avec purification par affinité (AP-MS), identifiant 332 interactions à haut niveau de confiance entre le CoV-2-SARS et les protéines humaines (IPP).

Parmi celles-ci, nous identifions 66 protéines humaines médicamenteuses ou facteurs de l’hôte ciblés par 69 composés (29 médicaments approuvés par la FDA, 12 médicaments en essais cliniques et 28 composés précliniques).

Le criblage d’un sous-ensemble de ceux-ci dans de multiples essais viraux a permis d’identifier deux ensembles d’agents pharmacologiques présentant une activité antivirale : les inhibiteurs de la traduction de l’ARNm et les régulateurs prédits des récepteurs Sigma1 et Sigma2.

D’autres études de ces agents ciblant le facteur hôte, y compris leur combinaison avec des médicaments qui ciblent directement les enzymes virales, pourraient conduire à un régime thérapeutique pour traiter COVID-19.

Source : Nature
Traduit par l’équipe Les-Crises

SARS-CoV-2 : une carte géante pour identifier les interactions entre le virus et l’organisme

Source : Futura Sciences

Un travail phénoménal a été entrepris par huit équipes de chercheurs : la création d’une carte géante des interactions possibles entre protéines virales et cellules humaines. L’objectif : trouver des pistes thérapeutiques pour conduire des essais cliniques randomisés afin de repositionner d’éventuels médicaments efficaces déjà disponibles sur le marché.

Dans cette lutte contre le SARS-CoV-2, chaque minute compte. Il faut à tout prix éviter de perdre du temps. Malheureusement, du temps a déjà été perdu concernant les traitements, notamment à cause d’un engouement médiatique sans nom auprès d’une thérapeutique particulière. Pendant ce temps-là, une équipe californienne a construit une carte des interactions possibles entre les protéines virales du nouveau coronavirus SARS-CoV-2 et les protéines humaines. Cela dans l’espoir de trouver des sites d’interactions où des médicaments déjà existants pourraient agir et lutter contre le virus. Leur recherche fondamentale va sans doute permettre d’entreprendre des essais cliniques pour tenter de découvrir un traitement contre le Covid-19. Leur article est paru dans la revue Nature et une interview de l’auteur principal est publiée dans le journal The Conversation. Cet article s’inspire directement de ces deux contenus.

Un projet titanesque

La connaissance d’un virus est ce qui permet le mieux d’aboutir à un traitement curatif. C’est dans cette optique-là que sont d’ailleurs testés plusieurs médicaments en ce moment, notamment dans l’essai européen Discovery. Ce sont des antiviraux et plusieurs preuves issues de recherche fondamentale et d’études in vitro suggèrent une efficacité possible. Bien évidemment, celle-ci reste à démontrer avec des essais cliniques rigoureux. C’est pour servir cet objectif – la connaissance du virus – que ces chercheurs ont entrepris le projet de dresser une carte de toutes les interactions possibles entre protéines virales et protéines humaines. En effet, c’est comme cela que fonctionne actuellement le paradigme du monde pharmaceutique : un traitement a généralement pour objectif d’agir sur un récepteur cellulaire précis pour l’exacerber ou l’inhiber.

Pour trouver un traitement rapidement disponible, ils ont comparé les sites d’intersections identifiés et la pharmacologie de différents médicaments – plus de 2.000 – déjà existants et sur le marché. Depuis, 47 médicaments susceptibles de fonctionner, c’est-à-dire agissant sur une interaction donnée, ont été testés dans plusieurs laboratoires du monde entier contre le SARS-CoV-2. Précisons tout de suite que ces tests ont eu lieu dans des cultures de cellules de singes verts (à défaut de savoir quel modèle cellulaire est pertinent pour étudier les cellules humaines infectées par le SARS-CoV-2 et parce que celles des singes verts sont fréquemment utilisées pour tester les médicaments antiviraux) avec l’espoir qu’une efficacité soit décelée. Et le moins qu’on puisse dire, c’est qu’ils avaient vu juste.

Des pistes prometteuses

Des cellules ont été infectées (d’autres non pour servir de comparatif) et les médicaments identifiés ont été inoculés au sein de ces dernières. Par la suite, les scientifiques ont suivi l’évolution de la charge virale mais également du nombre de cellules humaines. Plusieurs médicaments ont fait leurs preuves, in vitro. Mais avant d’en venir là, il faut reprendre quelques bases.

Un virus infecte une cellule en se servant d’elle et de la machinerie protéique humaine à son avantage. Un peu comme quand vous vous servez de votre réseau Twitter ou Facebook pour partager un post. Vous utilisez vos amis (les cellules) pour répandre votre message (le virus) et celui-ci se sert de vos amis et de la machinerie du réseau social (les protéines humaines) pour se répandre. C’est pour cela que le terme vidéo virale est approprié lorsqu’on parle d’un contenu qui se répand très vite sur les réseaux sociaux. Dans leur étude, les investigateurs ont tenté d’agir sur ces protéines humaines impliqués dans la traduction de matériel génétique cellulaire en temps normal. Certains médicaments parviennent, in vitro, à inhiber les protéines de traduction dont le virus se sert, ce qui, in fine, perturbe sa réplication.

Cependant, ils ont identifié un autre mécanisme d’infection inconnu jusqu’à présent concernant les coronavirus. Cela concerne deux récepteurs cellulaires, Sigma R1 et Sigma R2. Ici, le mécanisme est différent. Le récepteur cellulaire est une sorte de serrure où s’insère une clef qui commande à la cellule une action précise à effectuer. Un peu comme lorsque vous jouez à un jeu vidéo : une touche précise sur le clavier, ou la manette, correspond à une action bien déterminée dans le jeu. Perturber leur expression pourrait donc agir dans la lutte contre le virus. C’est un peu comme si vous enleviez un bouton de votre manette ou de votre clavier. L’action que vous vouliez réaliser dans le jeu ne serait plus possible. En revanche, ils ont aussi constaté que certaines molécules ont l’effet inverse : elles exacerbent l’expression de ces récepteurs. Pour reprendre l’analogie du jeu vidéo, c’est un peu comme si la touche requise pour faire une action apparaissait plusieurs fois sur votre manette ou clavier. Il devient alors plus facile de s’en servir. De même, si l’expression des récepteurs est exacerbée, le travail est d’autant plus facile pour le virus. Aussi, certaines molécules peuvent se lier à plusieurs récepteurs, ce qui pose la question de la balance bénéfices/risques. Par exemple, l’hydroxychloroquine se lie aux récepteurs Sigma R1 et Sigma R2 mais étant donné son affinité avec certains récepteurs des cellules cardiaques, les auteurs ne jugent pas cette piste adéquate. On rappelle que l’hydroxychloroquine, tout comme le Remdesivir, ne constitue pas, à l’heure actuelle, un traitement éprouvé à la balance bénéfices/risques bien connue dans le cadre du Covid-19.

Enfin, l’importance majeure de ce travail réside dans la pérennité qu’il pourrait nous accorder pour la suite. En effet, ces mécanismes mis au jour par les scientifiques sont semblables entre les coronavirus : SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 et MERS-CoV. Cela sera certainement très précieux si nous avons encore à lutter contre un coronavirus du même genre dans le futur.

De la prudence absolument nécessaire

Pendant toute son interview, Nevan Krogan, l’auteur principal de l’étude, ne manque pas de tempérer ces résultats afin de bien transmettre au public et au monde le fait qu’il s’agit de résultats préliminaires in vitro. Même si cela est enthousiasmant, en sciences, et qui plus est en sciences médicales, il ne faut pas laisser son espoir prendre le dessus. Les scientifiques sont actuellement en contact avec le monde de l’industrie pour que la réalisation d’essais cliniques concernant ces nouvelles pistes identifiées se mette en place au plus vite. Mais rien ne doit être décidé dans l’urgence. Il faudra attendre les essais cliniques de bonnes qualités pour espérer sauver des vies humaines.

Source : Futura Sciences