Survivre au Covid-19 : une approche par le biais de la tolérance à la maladie

Source : Science Advances, Janelle S. Ayres

En décembre 2019, une épidémie de pneumonie de cause inconnue est apparue à Wuhan, en Chine. Début janvier 2020, un virus a été séquencé et identifié comme un nouveau coronavirus nommé SARS-CoV-2, l’agent causal du COVID-19. En mars 2020, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré que l’épidémie était une pandémie, les chiffres actuels atteignant plus d’un million de personnes infectées et environ 75 000 décès dans le monde.

Il y a toujours eu un décalage entre nos méthodes de traitement des maladies infectieuses et notre compréhension des mécanismes qui favorisent la survie aux infections (1). Cette pandémie mondiale a souligné la nécessité de comprendre comment nous survivons aux infections et pourquoi cela peut être différent de notre façon habituelle de voir le traitement des maladies infectieuses. »

Une réponse efficace à toute flambée de maladie infectieuse nécessite une approche sur plusieurs fronts. Avec la COVID-19, les gouvernements appliquent des quarantaines d’une ampleur sans précédent et des mesures de distanciation sociale pour faciliter le confinement et réduire la transmission du virus – des efforts qui s’avèrent efficaces. Les scientifiques des secteurs privé et public s’affairent à identifier un vaccin efficace au plus vite, qui sera essentiel à la prévention des infections et des décès futurs, réduisant ainsi la pression sur le système de santé, l’économie et la société.

Cependant, ces efforts sont insuffisants au regard des approches actuelles visant à développer des traitements pour les personnes qui sont malades et meurent d’une infection par COVID-19. Les traitements du COVID-19 potentiels actuellement testés comprennent des antiviraux déjà utilisés pour le VIH, des médicaments antipaludéens et d’autres composés qui peuvent empêcher la réplication virale, ainsi que du sérum de convalescents. De façon similaire, l’OMS se concentre sur l’identification des thérapies qui détruisent le virus, avec le lancement de l’essai SOLIDARITY qui rationalise l’essai de multiples stratégies antivirales qui pourraient être efficaces contre le COVID-19 (2). L’objectif unificateur de ces efforts thérapeutiques est l’identification de médicaments qui ciblent le virus pour inhiber sa réplication.

Les antiviraux seront probablement efficaces pour la part des patients infectés qui développent des cas « légers » de COVID-19 en raccourcissant la durée de l’infection et en réduisant la transmission aux personnes non infectées. Mais pour les patients qui développent une maladie grave et critique, et qui sont voués à l’hospitalisation et aux soins intensifs, la stratégie basée sur les antiviraux ne correspond pas à ce qui est nécessaire en première ligne, où les médecins et les patients se battent pour la vie.

Ces patients évoluent vers des stades graves et critiques associés à la pneumonie, au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et à l’insuffisance respiratoire, au choc septique et au dysfonctionnement de plusieurs organes (3) ; des pathologies qui sont causées par la réponse de l’hôte au virus. Pour ces patients, il s’agit de maintenir leur fonction physiologique et de leur faire gagner du temps afin qu’ils ne se dirigent plus vers la mort et commencent à se diriger vers la guérison. Pour ce faire, les médecins s’appuient sur des soins de soutien tels que les respirateurs artificiels, les fluides, l’oxygène, la pression sanguine et les médicaments anticoagulants – et non sur les antiviraux.

L’importance d’identifier des méthodes efficaces pour cibler la réponse de l’hôte à l’infection plutôt que de développer des antiviraux spécifiques pour les patients gravement malades est soulignée par les données cliniques concernant les patients atteints de grippe. Environ 25 % des patients gravement malades qui reçoivent une thérapie antivirale optimale décèdent néanmoins (4). Cela implique que la réponse de l’hôte au virus est un facteur majeur dans la détermination de l’issue d’une grippe, et vraisemblablement des infections COVID-19.

Ainsi, alors que les hôpitaux et les gouvernements se battent pour trouver des quantités suffisantes d’équipements de soins de soutien tandis que leurs systèmes de santé sont menacés de dépasser leurs capacités, les scientifiques se concentrent sur le développement d’antiviraux et non sur des médicaments qui favorisent la réaction physiologique pendant l’infection. En plus de développer des antiviraux, nous avons besoin de thérapeutiques qui remplissent les fonctions de soins de soutien afin que les médecins soient mieux équipés avec un arsenal de thérapies pouvant cibler n’importe quel aspect de la physiologie du patient pour maintenir sa fonction.

De telles thérapies ne serviront pas seulement à favoriser la survie, elles comportent également moins de risques que l’agent pathogène ne développe une résistance aux médicaments, ce qui se produira à terme avec les antiviraux, car ces stratégies visent la santé de l’hôte et non le virus (5).

Aucune raison scientifique ou de santé publique n’explique pourquoi nous n’avons pas développé de telles thérapies. Il a été décrit il y a plus de dix ans que la stratégie de défense contre l’infection repose sur des mécanismes essentiels de survie qui limitent les dommages à l’hôte et favorisent la fonction physiologique, plutôt que de cibler l’agent pathogène (6, 7). Ces mécanismes sont appelés « tolérance à la maladie » et sont encodés par le « système de défense coopératif » de l’hôte.

Ils sont essentiels à la survie après une infection et fonctionnent dans le même but que les soins de soutien. Le système de défense coopératif encode également des mécanismes « anti-virulence » qui neutralisent les signaux pathogènes dérivés de l’agent pathogène et de l’hôte qui causent des dommages (8). Il y a des éléments à prendre en compte pour les stratégies anti-virulence dans les traitements du COVID-19, notamment le blocage de composants du système immunitaire inné tels que l’IL-6 et l’activation des inflammasomes. Ces approches particulières présentent deux préoccupations potentielles. Premièrement, elles peuvent accroître la sensibilité des patients au virus ou aux infections bactériennes secondaires parce qu’elles bloquent les réponses immunitaires. Deuxièmement, il faut tenir compte d’un aspect temporel important de l’infection.

Au moment où un patient atteint d’une infection virale respiratoire grave se présente pour des soins et est hypoxique, les réponses pathogènes initiatrices de l’hôte qui conduisent au SDRA se sont déjà produites. On peut donc se demander s’il est pertinent de se concentrer sur les événements initiaux menant à l’endommagement des tissus, et peut-être que l’approche la plus logique est de se concentrer sur les éléments de tolérance à la maladie dans la réponse de défense de l’hôte qui maintiendront la fonction physiologique en présence de ces dommages et qui déclenchent une réponse de récupération.

Du point de vue de la santé publique, il est logique de développer des stratégies orientées vers l’hôte pour promouvoir le maintien de la fonction physiologique. Pour une épidémie donnée, nous ne connaissons pas nécessairement l’agent pathogène à l’avance, et il est donc probable que nous ne serons pas armés de vaccins et d’antimicrobiens efficaces. Nous savons cependant comment fonctionne l’organisme et que, indépendamment de la cause première de la maladie, il existe un nombre limité de façons dont un patient peut développer une pathologie et mourir (8).

Nous pouvons donc développer des médicaments de tolérance aux maladies qui atténuent ces pathologies, et/ou promouvoir la fonction physiologique face à ces pathologies que nous pouvons invoquer pour la prochaine pandémie, afin de réduire la mortalité des patients, en attendant des vaccins efficaces et des stratégies basées sur les antimicrobiens.

L’explication simple de cette déconnexion est que la perspective de lutte contre les maladies infectieuses partagée par les scientifiques est incomplète. Les domaines de l’immunologie et de la microbiologie se sont concentrés sur la compréhension des stratégies visant à tuer l’infection, ce qui nous a apporté certaines des innovations les plus importantes pour la santé mondiale – les vaccins et les antimicrobiens. Mais si cette approche est précieuse, elle n’est pas suffisante. Au lieu de nous demander « comment combattre les infections ? », nous pourrions commencer à nous demander « comment survivre aux infections ? ».

Pour comprendre la réponse à cette question, nous devons aborder les maladies infectieuses au niveau des molécules, des cellules, des organes, de la physiologie et de l’organisme. Nous comprenons les mécanismes de la pathogenèse de la maladie liée à la COVID-19 et nous devons maintenant comprendre les mécanismes qui rétablissent le fonctionnement normal de l’organisme et comment les guider par voie médicamenteuse en vue d’un traitement à la COVID-19. Par exemple, comprendre comment la fonction pulmonaire est normalement restaurée lorsqu’elle est perturbée peut nous informer sur la manière de la maintenir face à une infection.

Les complications associées au SDRA comprennent l’hypoxie due à la détérioration des barrières capillaires épithéliales alvéolaires et endothéliales, entraînant une accumulation de liquide, un effondrement alvéolaire et une réduction des échanges gazeux. La réabsorption des fluides et la production de surfactants impliquent des processus métaboliques réalisés par les cellules épithéliales alvéolaires. Pouvons-nous manipuler le métabolisme de ces cellules pour soutenir la production et la sécrétion de tensioactifs, et la réabsorption des fluides des alvéoles pour favoriser l’échange gazeux et prévenir les pathologies extra-pulmonaires causées par l’insuffisance respiratoire ?

Les barrières épithéliales alvéolaires et endothéliales capillaires sont perturbées par les signaux inflammatoires des cellules immunitaires. Pouvons-nous manipuler la physiologie des cellules épithéliales et endothéliales afin qu’elles soient résistantes aux signaux pathogènes et donc maintenir la barrière empêchant l’accumulation de fluides et un mauvais échange gazeux ? Peut-on tirer des enseignements des traitements d’autres maladies pulmonaires ?

Les progrès réalisés dans la réparation des plaies, la fonction vasculaire et les maladies métaboliques permettent-ils de tirer des enseignements ? Les réponses aux mécanismes de tolérance aux maladies se trouvent-elles dans les cas de porteurs asymptomatiques de COVID-19 et dans ceux qui sont légèrement symptomatiques ? En recrutant des experts dans des domaines variés qui couvrent tous les aspects de la physiologie de l’hôte et des agents pathogènes, nous serons mieux équipés pour faire face à la nature complexe de la survie aux infections de l’hôte. Peut-être qu’en allant au-delà de notre focalisation sur le virus, nous apprendrons à y survivre.

Bibliographie et notes

1. D. S. Schneider, J. S. Ayres, Two ways to survive infection: What resistance and tolerance can teach us about treating infectious diseases. Nat. Rev. Immunol. 8, 889–895 (2008). doi:10.1038/nri2432pmid:18927577CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
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8. J. S. Ayres, The biology of physiological health. Cell (2020). doi:10.1016/j.cell.2020.03.036CrossRefGoogle Scholar

Source : Science Advances, Janelle S. Ayres

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